《Psychiatry Research》：Bidirectional Associations Between Depression and Inflammatory Bowel Disease in a Nationwide Korean Cohort
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摘要翻译：抑郁与炎症性肠病在韩国全国队列中显示出双向时间关联。溃疡性结肠炎与后续抑郁风险增加相关。抑郁与后续溃疡性结肠炎和克罗恩病风险增加相关。溃疡性结肠炎与克罗恩病之间的关联模式存在差异。研究结果支持对两组患者的神经精神症状与胃肠道症状给予更密切的关注。
摘要翻译：抑郁与炎症性肠病在韩国全国队列中显示出双向时间关联。溃疡性结肠炎与后续抑郁风险增加相关。抑郁与后续溃疡性结肠炎和克罗恩病风险增加相关。溃疡性结肠炎与克罗恩病之间的关联模式存在差异。研究结果支持对两组患者的神经精神症状与胃肠道症状给予更密切的关注。
论文解读：抑郁与炎症性肠病双向关联的韩国全国队列研究
炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一类慢性免疫介导的胃肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's disease, CD），其病程呈现复发与缓解交替的特征。除了肠道症状，IBD还通过反复发作的病情、治疗负担、对复发的担忧以及日常功能的损害，给患者造成显著的心理社会负担，可能增加抑郁障碍的易感性。既往研究显示，IBD患者中抑郁的患病率约为15%-28%，而一般人群为9.8%-15.8%；美国全国住院样本分析报告UC患者抑郁患病率为13.4%，CD为14.9%。抑郁可降低IBD患者的生活质量、恶化疾病结局、增加自杀观念与自杀死亡风险，因此抑郁应被视为IBD临床负担的核心部分而非次要共病。反向关系同样存在：抑郁可在IBD诊断前出现，且抑郁个体后续发生IBD的风险升高。脑-肠轴为这种双向关联提供了合理的生物学框架，涉及神经、内分泌、免疫、微生物及应激反应通路，潜在机制包括免疫失调、神经炎症、血脑屏障完整性改变、肠道菌群失调及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍。IBD曾被认为是西方疾病，但在包括韩国在内的亚太地区，其发病率随城市化与生活方式改变迅速上升。首尔一项基于人群的30年研究显示，UC的年平均发病率从1986-1990年的0.29/10万升至2011-2015年的5.82/10万，CD从0.06/10万升至2.44/10万。既往研究虽报道了IBD与抑郁的关联，但较少在同一人群框架内评估两个时间方向，且人群与协变量控制不一，也较少评估关联在不同人口学、社会经济、生活方式、代谢及共病亚组中的差异。新近一项瑞典全国性研究显示，精神疾病（尤其是重度抑郁障碍）风险在IBD诊断前数年即升高，并持续至诊断后；该研究聚焦于IBD诊断前后时间模式及兄弟姐妹比较，而本研究则在两个匹配的韩国全国队列中评估抑郁作为暴露和结局的双向关联，并纳入健康筛查衍生的生活方式与代谢协变量。研究者因此利用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）数据库开展了两项互补的匹配队列分析，分别评估UC或CD后发生抑郁的风险，以及抑郁后发生UC和CD的风险，并考察关联是否在不同人口学、生活方式、代谢与临床特征间存在差异。
研究人员开展的是一项回顾性匹配队列研究，使用韩国NHIS 2009-2021年的医疗索赔数据。NHIS包含韩国人群的人口学特征、医疗索赔、卫生服务利用、处方记录和标准化健康筛查检查信息，并运营罕见难治性疾病（Rare Intractable Diseases, RID）注册项目。IBD通过ICD-10诊断编码K51.x（UC）和K50.x（CD）联合RID特殊报销注册码V131和V130定义，该算法经验证的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值约为92.1%、97.2%、96.4%和93.7%。抑郁通过ICD-10编码F32-F33并满足精神科医生至少两次治疗索赔记录来定义，以提高特异性。研究I纳入15,200例IBD患者，按年龄、性别、收入水平、居住地区及指数日期以1:4匹配无IBD对照，排除指数日期前有抑郁史者后，最终队列包含11,725例UC、2,918例CD和58,572例匹配对照。研究II纳入622,951例抑郁个体，以1:1匹配无抑郁对照，排除IBD史后，最终纳入622,131例抑郁患者和622,131例对照。协变量包括年龄、性别、收入、地区、吸烟、饮酒、体质指数（body mass index, BMI）、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、血红蛋白和查尔森共病指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）。采用分层Cox比例风险回归模型，按匹配变量分层并调整协变量；使用绝对标准化差异评估基线平衡；采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较累积发病率；进行亚组分析。基线特征匹配后总体平衡，但CD队列中生活方式和代谢变量存在残余差异。
研究结果方面，研究I中，UC患者随访期间抑郁发生率为8.00/1000人年，对照为6.34/1000人年；完全调整模型中，UC与后续抑郁风险增加相关（校正HR 1.24，95%CI 1.14-1.36，p<0.001）。CD患者抑郁发生率为6.61/1000人年，对照为5.78/1000人年；调整后CD与后续抑郁的关联无统计学意义（校正HR 1.14，95%CI 0.93-1.39，p=0.20）。Kaplan-Meier分析显示UC组累积抑郁发生率显著高于对照（对数秩p<0.001），而CD组与对照无显著差异（对数秩p=0.15）。亚组分析中，UC与抑郁的关联在各亚组中总体一致，而CD的亚组估计值不太一致且置信区间常跨越1。研究II中，抑郁个体后续UC发生率为0.11/1000人年，对照为0.08/1000人年；抑郁与UC风险增加相关（校正HR 1.31，95%CI 1.14-1.52，p<0.001）。抑郁个体后续CD发生率为0.03/1000人年，对照为0.02/1000人年；抑郁与CD风险增加相关（校正HR 1.62，95%CI 1.20-2.18，p=0.002）。Kaplan-Meier分析显示抑郁组UC和CD累积发病率均显著高于对照（对数秩均p<0.001）。亚组分析中，抑郁与UC的关联在年轻个体、男性、农村居民及合并心血管代谢风险因素者中更为明显；抑郁与CD的关联在老年个体（≥60岁）、女性及无共病者中更为明显，但部分亚组估计值置信区间较宽。
讨论部分指出，UC与后续抑郁的关联与既往研究一致，UC的复发过程、反复胃肠道症状、治疗负担及健康相关生活质量受损可能增加抑郁易感性。CD未与后续抑郁显著关联，可能与CD样本量较小导致统计效能有限、既往研究人群选择差异、UC/CD构成比例不同及协变量调整不足等因素有关。反向分析显示抑郁增加UC和CD风险，支持抑郁可能先于免疫介导的肠道炎症而非仅作为慢性胃肠疾病的反应；CD的相对关联强于UC，可能反映疾病生物学差异，但因绝对发病率低，临床解释需兼顾相对与绝对风险差异。生物学机制方面，脑-肠轴、免疫失调、应激通路、肠道菌群失调及全身炎症可能介导关联；转录组分析已鉴定出IBD与抑郁之间的共享枢纽基因，并报告了昼夜节律相关基因（如CLOCK和NR1D1）表达改变。亚组差异提示人口学、环境与代谢因素可能调节精神与炎症疾病共病的脆弱性。地理和人群特异性因素中，UC在多个亚洲人群中比CD更常见，与本研究队列中UC数量远超CD相符。临床意义方面，对IBD患者（尤其UC）常规评估抑郁症状可促进精神共病的早期识别与治疗；反之，抑郁患者的护理中应关注持续或无法解释的胃肠道症状。研究优势包括大型全国性人群队列、双向设计、结合ICD-10和RID编码定义IBD、重复精神科诊断定义抑郁以及丰富协变量。局限性包括：使用行政索赔数据可能存在错分；要求至少两次精神科F32-F33索赔可能优先识别临床确诊抑郁，低估仅在初级保健处理或未就医的轻度病例；无法评估IBD表型、疾病活动度、内镜严重程度、抑郁严重度及治疗反应等详细临床特征；未单独排除精神分裂症谱系或双相障碍；可能存在饮食、家族史、心理社会压力、药物使用及就医行为等未测量混杂因素；亚组分析属探索性分析，观察性设计不能确立因果关系。
研究结论部分，这项全国性队列研究确定了抑郁与IBD之间两个时间方向的关联。UC与后续临床识别抑郁风险增加相关，而抑郁与UC和CD风险增加均相关。这些发现与精神障碍和肠道炎症性疾病之间的共享或交互通路相符，但不能确立因果关系。研究结果支持在IBD诊疗中关注心理健康，也支持在抑郁患者的护理中关注持续的胃肠道症状。未来研究有必要纳入基于症状的精神科评估、药物数据及详细的IBD表型分析。
