《Psychoneuroendocrinology》：Biological markers of grief in bereaved family members: a systematic review of cortisol, inflammatory and cardiovascular studies
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专业摘要翻译：丧亲是多数人都会经历的重大应激事件，但其生物学关联尚未被系统整合。本系统评价依据预先注册的方案（PROSPERO CRD420261446539），纳入18项观察性研究，涵盖皮质醇/下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、炎症/免疫及心血管/自主神经三
专业摘要翻译：丧亲是多数人都会经历的重大应激事件，但其生物学关联尚未被系统整合。本系统评价依据预先注册的方案（PROSPERO CRD420261446539），纳入18项观察性研究，涵盖皮质醇/下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、炎症/免疫及心血管/自主神经三大生物标志物领域。研究发现：5项皮质醇研究中3项提示更严重哀伤与皮质醇钝化相关，但该关联随时间推移而减弱；7项炎症研究中6项显示丧亲或高哀伤水平伴随炎症指标升高，但多项研究来自同一休斯顿队列；5项心血管/自主神经研究结果混杂且依赖调节变量。值得注意的是，全部18项研究中仅能识别出1例丧亲父母（失独父母），提示该高风险人群在现有生物标志物文献中几乎完全缺失。证据强度评级为：皮质醇领域中等、炎症领域中等、心血管领域低、心理社会-心血管领域极低。研究结论强调，现有证据虽初步支持哀伤严重程度与生物学失调相关，但标志物稳定性有限，且丧亲父母群体的生物学机制尚属空白，亟需针对性研究填补。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
丧亲被公认为人生中最具应激性的经历之一，Holmes和Rahe（1967）的社会再适应评定量表将配偶死亡列为所有生活事件中应激强度最高者，直系亲属死亡亦位居前列。然而，个体对丧亲的心理与生理反应差异显著：部分人能够顺利适应，另一些人则发展为持续且功能受损的哀伤状态，现已分别被ICD-11和DSM-5-TR正式认定为延长哀伤障碍（PGD）。研究者长期关注哀伤与躯体健康风险之间的关联，但生物学机制层面的证据始终分散且缺乏系统整合。既往综述或聚焦于某一特定人群（如哀伤母亲的催产素与HPA轴研究），或局限于某一特定领域（如PGD的神经影像学关联），尚无研究在统一纳入标准下跨领域、跨亲属关系类型综合审视丧亲家庭成员的生物标志物证据。更为关键的是，丧亲家庭成员并非同质群体——失去子女的父母（即丧亲父母）被认为承受着最严重的丧失形式，其延长哀伤障碍发生率与严重程度均显著升高，但这一高风险人群在现有生物标志物文献中的代表性如何，从未被系统评估。基于上述空白，研究人员开展本系统评价，旨在回答：在丧亲家庭成员中，皮质醇/HPA轴、炎症/免疫及心血管/自主神经生物标志物与经验证的哀伤严重程度或应对指标之间存在何种关联？丧亲父母在现有证据中是否得到充分代表？
二、研究设计与方法
本系统评价前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261446539），遵循PRISMA 2020报告规范。检索覆盖PubMed、Scopus、Embase、PsycINFO、Web of Science五大数据库，并辅以对Kakarala等人（2020）纳入文献的引文检索；初次检索于2026年7月18日执行，全部数据库于2026年8月24日重跑，无日期限制，限定英文同行评议期刊。研究采用PECO框架设定纳入标准：人群为任何年龄、任何亲属关系的丧亲家庭成员；暴露为皮质醇/HPA轴、端粒长度、炎症/免疫、心血管/自主神经四大注册领域内的实测生物标志物；结局为经验证的哀伤严重程度或应对量表（如ICG、PG-13、PG-13-R、感知压力量表等）；仅纳入观察性研究。标题/摘要及全文筛选、数据提取、偏倚风险评估均由两名评审员独立完成。最终36篇全文评估中排除18篇，其中9篇因超出注册暴露范围（催产素、内源性大麻素、神经影像）被排除，1篇因HIV血清状态混杂被排除，其余因人群、结局或发表类型不符被排除。最终纳入18项研究，其中13项来自原始三库检索，5项来自补充PsycINFO检索。偏倚风险采用改编版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，涵盖选择、可比性、结局/暴露确定三个维度。
三、研究结果
3.1 研究特征与偏倚风险
18项研究发表于2002至2026年间，样本量从16人到2084人不等。多数研究在美国开展，另有荷兰鹿特丹人群队列、日本样本等。配偶是最常见的丧亲群体；5项研究采用纵向或重复测量设计；至少12项研究以ICG作为主要哀伤严重程度工具。样本年龄普遍偏大，多项研究平均年龄在60至70岁区间。偏倚风险评估显示：3项研究（Saavedra Pérez等2017；O'Connor等2014；Schultze-Florey等2012）被评为低风险；2项研究（Bell等2021；O'Connor等2013）因选择问题被评为高风险；其余13项存在一定关注，主要集中于选择或可比性维度。尤为突出的是，全部18项研究中仅能从Holland等（2014）识别出1例丧亲父母参与者（占其24例丧亲样本的4.2%），无任何研究专门招募或分析丧亲父母亚组。
3.2 HPA轴与皮质醇领域（5项研究，证据强度：中等）
最大规模研究来自鹿特丹人群队列（Saavedra Pérez等2017，N=2084），发现复杂性哀伤组早晨皮质醇（11.26 vs 15.51 nmol/L，p=.022）及曲线下面积（AUCg，6.89 vs 8.98 nmol/L，p=.017）均显著低于正常哀伤组；但将丧亲窗口放宽至五年后差异衰减至不显著，且组内比较显示丧亲两年内者AUCg显著低于丧亲2至5年者，提示效应随时间推移而减弱。Holland等（2014）在抑郁老年人中发现，无高PGD症状的丧亲者唤醒皮质醇显著更低（p=.006）且日间斜率更平坦（p=.02），但二次分析显示丧亲时间而非PGD症状严重程度是调节因素。O'Connor等（2012）的24人小样本研究发现复杂性哀伤组唤醒后45分钟皮质醇更低（p=.05）。Bell等（2021）在心理治疗会话内追踪皮质醇变化，未发现与主观痛苦变化相关（r=-.11，p=.31）。Kaplow等（2013）是唯一纳入儿童样本的研究，发现丧亲儿童首日采样中钝化的皮质醇觉醒反应与儿童焦虑（r=-.45）、抑郁（r=-.40）、PTSD症状（r=-.45）及适应不良哀伤（r=-.43）相关，且与存活父母的适应不良哀伤相关（r=-.47），但该关联仅存在于第一天。
3.3 炎症与免疫领域（7项研究，证据强度：中等）
Fagundes等（2019）对99名近期丧偶者研究发现，高哀伤组（ICG≥25）复合炎症指标显著升高（调整后p=.035），主要由IL-6、TNF-α和IFN-γ驱动；但哀伤按连续变量建模时关联完全消失（r=.12，p=.23）。Brown等（2022）在111名丧偶者中发现高哀伤组在特里尔社会应激测试中IL-6每小时增幅达46%，低哀伤组为26%，控制抑郁症状后差异仍存在。O'Connor等（2014）的基因表达研究（N=63）显示，复杂性哀伤与无并发症哀伤在I型干扰素相关转录本上呈相反模式：无并发症哀伤显著上调，复杂性哀伤显著下调。Schultze-Florey等（2012）发现丧亲者IL-6（2.8 vs 1.9 pg/mL，β=.26，p=.04）和IL-1RA（305 vs 227 pg/mL，β=.33，p=.01）显著高于对照组，且存在IL-6 -174基因型与丧亲的交互作用。补充检索纳入的3项休斯顿队列研究分别从童年虐待与主观社会地位（Chen等2022）、就业与收入（Paoletti等2023）、语言距离化（Shahane等2023）角度揭示炎症失调的脆弱性亚组。值得注意的是，7项炎症研究中5项来自同一休斯顿项目（NIH R01HL127260），2项来自同一洛杉矶样本，实际独立队列仅约2个。
3.4 心血管与自主神经领域（5项研究，证据强度：低）
O'Connor等（2002）发现丧亲组心率显著高于抑郁组和对照组（84.84 vs 72.32 vs 72.90 bpm，p<.01），但呼吸性窦性心律不齐（RSA）组间无显著差异。Yoshiike等（2026）在日本样本中发现回避应对与高频心率变异性（HF-HRV）呈非线性关系，且仅在低回避亚组中HF-HRV升高预测哀伤减轻（估计值=-0.53，95% CI -0.86至-0.21，p=.001）。O'Connor等（2013）发现治疗前肾上腺素水平预测治疗后ICG得分（β=0.53，p=.01），且该关联对哀伤特异而非对抑郁。LeBlanc等（2016）发现健康丧亲组对悲伤和幽默片段均表现出显著的RSA撤退，而复杂性哀伤组对两者均无显著RSA变化，尽管后者自报更多愉悦感。Chen等（2023）报告童年虐待史、心率变异性（RMSSD）与时间的三方交互预测ICG症状（调整后b=-0.03，p<.001），且低虐待史与高虐待史组中HRV与哀伤轨迹的方向相反。
3.5 独立心理社会-心血管研究
Palitsky等（2024）在73名丧亲成人中检验宗教/存在性应对与心血管反应性的关联，绝大多数假设关联未达显著，仅情绪失调和宗教/灵性挣扎与较高基线收缩压及较低心率反应性相关。
四、讨论与结论
本系统评价的核心发现可概括为三点。第一，HPA轴与炎症领域呈现相对清晰的方向性信号：更严重哀伤与皮质醇钝化相关（5项中3项），丧亲及高哀伤水平伴随炎症指标升高（7项中6项），但皮质醇效应随时间推移而减弱，提示其更多反映急性丧亲适应而非延长哀伤的稳定特质。第二，心血管/自主神经领域结果混杂且高度依赖调节变量——应对方式、童年虐待史等均能改变关联方向，自主神经灵活性并非普遍存在或缺失，而是取决于个体背景因素。第三，也是最关键的局限：丧亲父母在现有生物标志物文献中几乎完全缺席，仅1例可识别参与者，且无任何研究专门针对该人群。鉴于丧亲父母被广泛认为面临延长哀伤及不良健康结局的更高风险，现有生物学机制能否推广至该人群完全无法确认。研究人员同时指出，丧亲父母可能反而是未来研究中最具信息量的亚组——其PGD发生率和严重程度更高，可能使生物标志物-哀伤关联更易检测。证据强度评级为：皮质醇领域中等（有低风险人群队列锚定但效应随时间衰减）、炎症领域中等（有低风险研究但独立队列有限）、心血管领域低（无低风险锚定研究且方向不一致）、心理社会-心血管领域极低（单一研究且多为零结果）。研究未进行meta分析，因各研究效应量指标不可通约（分类比较、基因表达倍数变化、回归系数并存），发表偏倚无法正式评估。结论强调，现有证据初步支持哀伤严重程度与生物学失调相关，但标志物稳定性有限，且丧亲父母群体的生物学机制研究是亟待填补的优先方向。
