《Diabetic Medicine》：Real-world observational study evaluating metabolic and kidney outcomes in patients living with chronic kidney disease and type 2 diabetes mellitus with obesity prescribed tirzepatide
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**背景**
肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）加速慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的进展。Tirzepatide作为一种双重胰高血糖素样肽-1（glucagon-like
**背景**
肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）加速慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的进展。Tirzepatide作为一种双重胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）受体激动剂，在临床试验中已显示出代谢获益和潜在的肾脏保护作用。关于在真实世界晚期CKD患者人群中处方tirzepatide的临床影响，目前报道有限。
**方法**
本观察性研究纳入62例CKD 1–5期的多民族成人队列，这些患者于2024年6月至2025年10月期间在普通肾脏病门诊因T2DM合并肥胖启动tirzepatide治疗。患者中位随访时间为21.4周。收集的临床结局包括体重、糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA1c）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, uACR）、血压、血脂谱和胰岛素需求量。
**结果**
Tirzepatide显著降低中位体重（103–100 kg；p < 0.0001）、HbA1c（63 [7.9%] 至 54 [7.1%] mmol/mol；p = 0.002）和uACR（111–44 mg/mmol；p = 0.008），而eGFR保持稳定。甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和每日总胰岛素剂量也观察到显著改善。胃肠道症状和血清碳酸氢盐降低是最常见的不良事件。
**结论**
在这一真实世界、多民族队列（包括晚期CKD患者）中，tirzepatide与体重、血糖控制、白蛋白尿、血脂谱和胰岛素需求的临床意义改善相关，且未对肾功能产生不利影响。CKD患者启动tirzepatide应在多学科团队指导下进行。
**论文解读**
**一、研究背景与目的**
肥胖和胰岛素抵抗导致的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的主要病因之一。肥胖和T2DM不仅是CKD的致病因素，也是CKD进展的危险因素。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂（如semaglutide）以及双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）受体激动剂（如tirzepatide）目前已获批用于改善T2DM患者血糖和促进肥胖患者体重减轻。FLOW研究证实了semaglutide对CKD合并T2DM患者肾脏结局的有益作用，据此推测GLP-1/GIP双受体激动剂可能对CKD合并肥胖-T2DM患者的管理产生重要影响。
Tirzepatide在SURPASS系列随机对照试验中已被证明优于包括semaglutide和胰岛素在内的标准糖尿病疗法。后续对SURPASS试验汇总数据的post-hoc分析显示，tirzepatide可改善白蛋白尿并减缓eGFR下降。尽管专门评估tirzepatide肾脏结局的大型随机对照试验（TREASURE-CKD, NCT05536804）正在进行中，但关于tirzepatide在多民族、异质性CKD患者群体中的代谢和肾脏效应的真实世界证据仍然缺乏。此外，在重度肾功能损害患者中启动tirzepatide的肾脏耐受性和安全性从未被评估。
为获得真实世界中tirzepatide在CKD合并肥胖和T2DM患者中应用影响和安全性的全景，研究人员通过普通肾脏病门诊对处方tirzepatide的患者进行随访，并在观察期内收集代谢和肾脏参数的随访数据。
**二、研究方法概述**
本研究为观察性研究，纳入2024年6月至2025年10月期间在普通肾脏病门诊启动tirzepatide治疗的62例CKD 1–5期合并肥胖和T2DM的成人患者，中位随访21.4周。患者符合英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）关于T2DM合并肥胖患者使用tirzepatide的资格标准。随访时间点约为第4–8周、12–16周和20–24周。收集人口统计学数据、代谢参数（体重、HbA1c）、肾脏参数（eGFR、uACR）、血压、血脂和胰岛素每日总剂量（total daily dose, TDD）。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验比较基线与末次随访的结局指标，并采用线性回归分析结局指标的百分比变化趋势。该研究基于机构审计和伞形伦理批准（West of Scotland Research Ethics Committee, 20/WS/0181）开展。
**三、主要研究结果**
**3.1 基线特征**
62例患者启动tirzepatide治疗。基线时中位年龄59岁，66%为男性；白种人42%、亚裔37%、黑种人21%。中位CKD病程中，CKD 3期占45%、CKD 4期占32%、CKD 5期占13%。中位基线体重103 kg，BMI 37 kg/m2，HbA1c 63 mmol/mol（7.9%），eGFR 33 mL/min/1.73 m2，uACR 111 mg/mmol。86%患者接受SGLT2i，86%接受RAASi，53%使用胰岛素，87%使用他汀类药物。
**3.2 纵向结局指标**
体重从基线中位103 kg显著降至末次随访100 kg（p < 0.0001），中位百分比降幅为4.5%。HbA1c从63 mmol/mol显著降至54 mmol/mol（p = 0.002），中位百分比降幅为13%。eGFR保持稳定（33至30 mL/min/1.73 m2；p = 0.82）。uACR从111 mg/mmol显著降至44 mg/mmol（p = 0.008），中位百分比降幅为20%。CKD 1–3期与4–5期亚组比较显示，体重、HbA1c、eGFR和uACR的中位百分比变化无显著差异。血压保持稳定。甘油三酯（2.0至1.8 mmol/L；p = 0.003）、总胆固醇（4.0至3.7 mmol/L；p = 0.0003）和LDL胆固醇（2.2至1.7 mmol/L；p = 0.002）均显著改善。19例有完整记录的胰岛素使用者中，TDD从中位50单位降至42单位（p = 0.01）。
**3.3 不良事件报告**
观察期内无患者因副作用停用tirzepatide。最常见副作用为腹泻（11%），通常在第2次随访时缓解。3例（4.8%）患者发生急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）需住院治疗，均伴有感染或脱水因素，无患者需要肾脏替代治疗。13例（21%）患者出现静脉碳酸氢盐降低，研究人员建议基线碳酸氢盐<22 mmol/L的患者同时处方碳酸氢钠后，未再观察到碳酸氢盐进一步下降（p = 0.85）。
**四、讨论与结论**
本研究展示了真实世界多民族异质性CKD人群启动tirzepatide后的代谢和肾脏结局。Tirzepatide在所有CKD分期患者中耐受性良好，对体重、HbA1c、uACR、胰岛素TDD和血脂谱产生有益影响，且未对eGFR产生不利影响。体重降幅略低于SURPASS系列研究，可能反映真实世界中药物滴定较慢和患者异质性。HbA1c的改善与SURPASS研究相当，胰岛素TDD的显著降低提示tirzepatide在真实世界CKD患者中可能重现随机对照试验中观察到的糖尿病控制效果。uACR的降低发生在已接受SGLT2i和RAASi等抗蛋白尿治疗的基础上，但该研究不能回答tirzepatide是否具有叠加抗蛋白尿效应。血脂谱的改善可能由食欲改变驱动的饮食变化所贡献，但这一改善能否转化为CKD患者心血管事件的减少仍需进一步研究。
研究人群的多民族性和包含晚期CKD患者是高泛化性的关键优势，但观察性设计只能证明关联而非因果。数据存在缺失和潜在混杂因素，uACR的高变异性提示结果需谨慎解读。CKD亚组分析可能功效不足，更大规模晚期CKD患者队列的研究是必要的。
基于研究数据，研究人员提出了肾脏专科服务建议：增加剂量滴定期随访频率；对启动tirzepatide的患者联合处方碳酸氢钠；建议停用DPPIV抑制剂并考虑减量胰岛素以预防低血糖；建议有急性胰腺炎病史的患者禁用tirzepatide；建议患者保持每日2 L饮水（无液体限制禁忌时）并进行抗阻运动以降低肌少症风险；通过肾脏-糖尿病多学科团队（包括医师、药师和糖尿病专科护士）监督tirzepatide的启动和监测。
研究结论：在真实世界CKD患者中，tirzepatide与体重减轻、代谢参数改善及可能的uACR改善相关，且对eGFR无不利影响。该药物耐受性良好，但存在肾脏特异性副作用。需要进一步研究以了解这些代谢参数改善对肾脏和代谢健康的长期影响。
