HIV感染者口腔卡波西肉瘤（OKS）的临床流行病学特征：系统评价、Meta分析及抗反转录病毒治疗（ART）时代差异

《Head & Neck》：Clinicoepidemiologic Profile of Oral Kaposi Sarcoma in People Living With HIV: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：旨在刻画HIV相关口腔卡波西肉瘤（oral Kaposi sarcoma, OKS）的临床流行病学特征，并定量综合其发生频率、解剖分布及跨抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）时代的时间趋势。方法：检索6个数据库及灰色文献，纳入观察性、描述性及准实验研究，采用JBI工具进行方法学质量评价；在可获得相容的研究水平分母时，对基于患者的比例及治疗时代亚组进行随机效应Meta分析（PROSPERO：CRD420251105061）。结果：共纳入48项研究、1661例个体，其中31项至少贡献于一项Meta分析。腭部受累的合并比例为0.85（95% CI：0.76–0.91），OKS作为HIV感染哨兵性表现的比例为0.44（95% CI：0.23–0.68）。OKS在HIV感染者中的合并患病率为0.06（95% CI：0.02–0.12）。与联合ART前时代相比，联合ART时代显示较低的腭部受累（0.72 vs. 0.89；p = 0.0034）和牙龈受累（0.07 vs. 0.30；p = 0.0003），但哨兵性表现更多（0.72 vs. 0.32；p = 0.0195）。方法学质量中等，异质性较大。结论：合并证据确认HIV相关OKS具有明显的腭部好发倾向。时间亚组结果提示口腔分布随ART时代发生变化，同时强化其作为HIV感染持续存在的哨兵性表现及尽管接受ART仍具有持续临床相关性。

1 Introduction：文章指出卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma, KS）为多灶性血管增生性恶性肿瘤，与人类疱疹病毒8型（human herpesvirus 8, HHV-8）或称KS相关疱疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）相关，共有四种临床变异型，其中AIDS相关型更具侵袭性且口腔内患病率较高。尽管ART后发病率下降，KS仍是HIV感染者常见恶性肿瘤，并常作为未诊断免疫抑制的哨兵征象。文章强调AIDS相关OKS临床变异大，口腔血供丰富及咀嚼黏膜机械创伤可能促进病变，并指出既有综述未聚焦HIV相关OKS且未定量综合ART时代差异，故开展本系统评价与Meta分析。

2 Materials and Methods：方法部分基于PEO框架构建研究问题，P为HIV相关KS患者，E为经口腔临床检查评估的KS口腔病变，O为口腔病变临床特征与地形分布。纳入样本量≥4例、报告具体口内解剖部位的观察性、描述性及准实验研究；排除其他KS亚型、未评估口腔病变者及综述、病例报告、会议摘要等。研究按临床形态（平坦/斑片、隆起/结节、混合）和解剖部位分组；定量综合比较联合ART前时代（1983—1996）与联合ART时代（2000年后），1997—1999年研究不纳入时代亚组比较；免疫状态因报告标准化不足仅作描述性综合。

2.1 Eligibility Criteria：纳入标准强调HIV相关OKS且报告口内具体部位，样本量阈值用于减少非典型孤立病例所致发表偏倚并提高流行病学代表性；排除经典型、地方型或医源型KS及未评估口腔病变研究。

2.2 Information Sources and Search Strategy：检索策略使用MeSH、Emtree、DeCS索引词及自由词，结合布尔运算符，在MEDLINE（经PubMed）、Scopus、Cochrane Library、Web of Science、Embase、LILACS中检索，最后检索时间为2025年12月，并检索Google Scholar、OpenGrey/DANS EASY等灰色文献，无日期和语言限制，同时筛查参考文献并联系专家。

2.3 Study Selection Process：检索记录导入EndNote去重，再导入Rayyan由两名作者独立筛选标题、摘要及全文，分歧通过共识或第三作者解决；全文无法获取时通过学术网络和邮件联系作者。

2.4 Data Extraction：采用结构化电子表格提取文献信息、人口学资料、主要结局（OKS频率及解剖分布，如腭、舌、牙龈、颊黏膜、唇）、次要结局（形态、多发性、症状、大小、颜色）、免疫状态、治疗方案及病理和免疫组化结果；缺失信息记为“未报告”，未作假设。非作者熟悉语言的文章使用人工智能大语言模型（Gemini 3.1）翻译，数据提取由两名作者独立完成。

2.5 Risk of Bias Appraisal：采用JBI批判性评价清单按研究设计评估方法学质量，评价纳入标准、暴露与结局测量、混杂因素处理及统计分析适宜性；以“是”的比例分为高风险（≤50%）、中等风险（51%—70%）和低风险（>70%）。

2.6 Data Synthesis：进行结构化叙述性综合，描述人口学、临床、解剖、免疫、治疗及病理特征，统一解剖命名和临床形态；采用绝对频率、相对频率、均值和范围描述，解剖分布与临床特征示意图由人工智能辅助生成并由作者编辑。

2.7 Quantitative Synthesis：对至少3项独立研究且可提取事件数和患者分母的结局进行比例Meta分析，采用随机效应二项- logit广义线性混合模型，报告合并比例、95%置信区间（confidence interval, CI）和95%预测区间（prediction interval, PI），以I²和τ²及Cochran Q检验评估异质性；定量综合腭部、牙龈、舌部受累、多发性口腔病变、OKS作为HIV哨兵性表现及OKS在HIV感染者中的患病率；病变水平分母不与患者水平分母合并；按治疗时代进行亚组分析，仅当至少3项独立研究提供数据时生成时代特异性合并估计。

2.8 Protocol and Registration：研究在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD420251105061），并按PRISMA指南报告。

3 Results：共识别4385条记录，去重后1919条经标题/摘要筛选，排除1727篇，192篇全文评估，最终纳入48项研究（数据库45项，其他来源3项）。纳入研究以病例系列为主（35项，72.9%），其余为横断面研究8项（16.6%）、准实验研究3项（6.2%）、队列研究1项（2.0%）和病例对照研究1项（2.0%）；仅3项以非英语发表。

3.1 Literature Search：全文阶段排除的主要原因为样本量<4例、非AIDS相关及仅关注非OKS；无法获取全文的研究另列。

4 Description of the Included Studies and Data Synthesis：共分析1661例个体，研究跨越1983—2025年42年，仅6项（12.5%）发表于最近6年。

4.1 Demographic and Geographic Profile：地理分布以北美为主（19项，39.5%），其次欧洲（11项，22.4%）、拉丁美洲（10项，20.8%，其中巴西7项、墨西哥3项）、撒哈拉以南非洲（5项，10.4%）和亚洲（1项，2%），2项未报告地区。45项报告平均年龄，总体平均35.7岁（范围11—87岁）；43项报告性别，男性占93.3%，33项中男性≥90%，20项仅纳入男性；撒哈拉以南非洲研究性别分布更接近2:1至1:1，甚至轻度女性优势；一项欧洲队列记录1例跨性别女性。

4.2 Topographical Distribution：因报告异质，累积1952个分析单位（1009例患者和943个病变）。腭部受累最常见（1382/1952，70.8%），其中硬腭占腭部病例的89.7%（1240例）；其他部位包括牙龈15.6%、软腭10.3%、舌9.0%、颊黏膜5.6%、口底1.2%、唇0.9%、磨牙后区0.7%和悬雍垂0.5%。

4.3 Clinical Features：27项研究报告临床描述，按隆起、平坦和混合形态归类。18项报告单发或多发，415例中孤立病变略多，但队列间差异明显，有研究93.3%为单发，也有研究>75%为多发。22项报告颜色，830个分析单位中紫罗兰色谱系最常见，早期多为红色斑片，随后由红斑向紫色、暗色或褐色结节演变，亦见“波特酒色”及1例无色素病变。16项报告大小，多数处于低厘米范围但异质性大，早期斑片较小，结节和 bulky 病变对应进展期。22项报告症状，大样本队列多无明显症状，疼痛仅3.8%—26.8%，晚期或溃疡病变出血可达58%、肿胀可达61.5%，后腭及口咽部 bulky 病变可致吞咽困难/吞咽痛，未治疗晚期可致气道受累和面部淋巴水肿。仅5项报告正式临床分期，虽系统异质但晚期占优，当代队列80%为ACTG T1或IV期。

4.4 Therapeutic Status and Chronology：联合ART前时代研究均为未治疗或单药治疗者，OKS处理以姑息为主（长春花碱、放疗或手术切除）；2000年后ART成为一线，但接受治疗者仍可发生OKS，当代研究47.5%—80%需ART联合化疗以处理播散或难治性疾病。20项描述病变时间关系，OKS作为HIV感染哨兵事件的比例从8.3%至100%；即使普遍治疗可及的当代场景，>70%患者在接受肿瘤诊断时仍不知HIV阳性，且初发表现可仅局限于口腔（高达91.3%）。免疫学上，CD4⁺计数常<200 cells/mm³，五项研究均值<100 cells/mm³，平均病毒载量149 487—683 439 copies/mL；更严重表现与更低CD4⁺及更高死亡相关。部分研究平均CD4⁺达239和247.8 cells/mm³，提示较轻免疫抑制时亦可发生；免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）仅1项正式诊断，另有ART启动后数周病变急性加重、符合IRIS但未确诊者。

4.5 Histopathological and Immunophenotypical Findings：17项报告详细病理。早期斑片期以细薄扩张血管、浆细胞和/或淋巴细胞浸润及出血外渗为特征，常无明显肉瘤成分；结节期梭形细胞增生为最常见诊断标准（100%），伴裂隙样血管架构（88%）、红细胞（94.1%）及不同程度核分裂，含铁血黄素沉积和透明球可见于全程。诊断确认存在时间变化：1983—2008年仅1项行免疫组化且使用非特异标志物；2009年后当代研究一致采用LANA-1/HHV-8作病因确认，并辅以CD34、CD31、D2-40、ERG和Prox-1等血管/淋巴管标志物。

4.6 Critical Appraisal：方法学评价显示证据以描述性为主。病例系列35项，总体中等偏倚风险，活检和病理诊断较一致，但连续和完整纳入常不明确；横断面研究样本选择和结局测量多可，但普遍缺乏混杂处理；准实验研究高偏倚风险，主要因无对照组、重复基线测量和未调整合并系统治疗；唯一队列研究低偏倚风险（81.8%），病例对照研究高偏倚风险（50%），主要因匹配不足和未调整混杂。

4.7 Meta-Analysis of Proportions and Treatment-Era Subgroup Analyses：31项研究贡献至少一项定量综合。基于患者比例的随机效应Meta分析显示，腭部最常受累（k=23，n=890），合并比例0.85（95% CI：0.76—0.91；95% PI：0.41—0.98；I²=52.7%）；牙龈受累0.23（k=15，n=820；95% CI：0.15—0.34；95% PI：0.04—0.69；I²=83.2%）；舌部受累0.11（k=14，n=831；95% CI：0.07—0.18；95% PI：0.02—0.41；I²=53.6%）；多发性口腔病变0.42（k=14，n=199；95% CI：0.29—0.56；95% PI：0.10—0.83；I²=52.7%）；OKS作为HIV感染哨兵性表现0.44（k=10，n=259；95% CI：0.23—0.68；95% PI：0.03—0.96；I²=83.5%）；OKS在HIV感染者中合并患病率0.06（k=4，n=568；95% CI：0.02—0.12；95% PI：0.00—0.51；I²=82.1%）。治疗时代亚组显示，联合ART时代腭部受累低于联合ART前时代（0.72 [95% CI：0.68—0.75] vs. 0.89 [95% CI：0.79—0.95]；p=0.0034），牙龈受累亦较低（0.07 [95% CI：0.03—0.15] vs. 0.30 [95% CI：0.23—0.39]；p=0.0003）；舌部受累（0.12 vs. 0.14；p=0.7280）和多发病变（0.61 vs. 0.38；p=0.2016）无亚组差异证据；而OKS作为HIV哨兵性表现在联合ART时代更高（0.72 [95% CI：0.58—0.83] vs. 0.32 [95% CI：0.13—0.61]；p=0.0195）。

5 Discussion：讨论强调42年时间跨度和广泛地理分布覆盖不同治疗与社会经济背景，近期发表持续存在提示OKS仍具临床相关性，尤其治疗可及性有限或治疗失败者。地理数据高度偏斜：非洲承担全球KS负担最高（74.1%），但口腔表现数据稀少，可能反映报告不足或地方型共存；亚洲研究缺乏与历史低发病率一致。与既有综述相比，本研究聚焦HIV相关OKS，纳入48项研究1661例，31项贡献定量综合，补充免疫状态、ART暴露、治疗、病理和免疫表型及设计特异性评价。定量结果强化HIV相关OKS的位点特异性：腭部合并比例0.85，远高于牙龈0.23和舌0.11；联合ART时代腭部和牙龈受累下降而舌部相似，但腭部仍为主要部位。角质化咀嚼黏膜易感性与慢性机械创伤作为局部辅因子（Koebner现象）假说一致，口底等非角质化保护区域不足1%。分子层面，机械应激破坏口腔上皮屏障、暴露硫酸肝素蛋白聚糖，促进KSHV进入微血管，并利用创伤诱导的肌动蛋白重塑和EphA2、整合素等进入受体驱动内皮巨胞饮；应激细胞因子和血管生成因子（VEGF、bFGF）与HIV Tat协同促进KSHV再激活，HIV-1 Tat促进内皮-间质转化；口腔微生物失调及产短链脂肪酸牙周菌抑制组蛋白去乙酰化酶，促进KSHV染色质反式激活和裂解复制；最终由反应性多克隆内皮增生演变为单克隆肿瘤。2025年国际血管异常研究学会分类将KS归为恶性血管肿瘤。多发性合并比例0.42，时代差异无统计学意义，提示单发和多发均常见；孤立病变易与化脓性肉芽肿或杆菌性血管瘤病混淆，增加误诊风险。形态和临床演变提示晚期诊断，早期常无症状，疼痛和出血多见于晚期溃疡，隆起型（58.4%）多于平坦型（34.7%），可用分期者多为晚期；颜色由红向紫或褐转变反映血管增生、红细胞外渗和含铁血黄素沉积。结节期经典三联征为梭形细胞、裂隙样血管和出血外渗，早期斑片因缺乏梭形细胞而诊断困难；2009年后LANA-1及CD34、Prox-1等标志物提高病因确认和鉴别能力。部分ART后研究显示平均CD4⁺≥239 cells/mm³仍可发生OKS，提示严重免疫抑制并非唯一驱动因素，HHV-8复制和局部炎症微环境仍重要；IRIS相关KS虽报告不足但构成临床挑战。近期研究中47.5%—80%需ART联合化疗，提示口腔受累常代表难治侵袭表型。OKS作为哨兵表现合并比例0.44，联合ART时代高于前时代（0.72 vs. 0.32），虽为研究水平比较不能推断因果，但强化其当代诊断价值。KS仍不成比例影响边缘化人群，种族/民族健康差异持续存在，口腔卫生提供者因口腔病变常先于皮肤受累而处于早期HIV检测前沿。局限性包括30篇全文无法获取、病例系列占72.9%致选择偏倚、临床报告不一致限制定量综合、部分结局异质性和预测区间宽、病理和免疫表型数据标准化不足、治疗时代亚组为生态学比较、1997—1999年过渡期未纳入时代分析。

6 Conclusion：Meta分析确认HIV相关OKS强烈好发于腭部（合并比例0.85），OKS在HIV感染者中合并患病率0.06且研究间差异大。治疗时代亚组显示联合ART时代腭部和牙龈受累较低，舌部受累和病变多发性无显著时代差异；相反，OKS作为HIV哨兵性表现在当代更常见，提示尽管ART进步其诊断相关性仍持续。硬腭受累的显著描述性优势支持进一步研究慢性机械创伤作为HHV-8相关肿瘤发生的潜在局部辅因子。研究结果强调口腔健康专业人员的诊断警惕性及对可疑口腔血管性病变及时活检的重要性，尤其当患者HIV状态未知时。