英国伴侣动物抗菌药物调配的研究相关与外部事件归因：基于随机对照试验（RCT）实践的中断时间序列（ITS）分析

《Preventive Veterinary Medicine》：Accounting for external events when analysing antimicrobial dispensing in the UK: an interrupted time series approach

　　

研究人员将中断时间序列（interrupted time series, ITS）分析应用于英国一项随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）中所有参与兽医诊所的汇总抗菌药物处方数据，以探究抗菌药物调配可能如何受到研究相关事件和外部事件的影响。猫和犬的调配率被建模为每只动物每月平均治疗天数（DDD_Vet），并校正非线性时间变异和既有趋势。ITS识别出与入组试验时间点以及英国抗菌药物使用相关国家监管和立法变化相吻合的调配率显著变化。事后（post-hoc）比较表明，RCT期间观察到的许多抗菌药物调配率变化也见于作为同期对照的RCT之外诊所。这些发现表明ITS如何能够突出并区分试验结局与研究相关事件和外部事件之间的关联。此外，ITS可通过显式建模重叠事件、共线性（collinearity）和自相关（autocorrelation），为更有信心地解读试验结局提供结构化方法。该方法可能有助于未来使用真实世界数据（real?world data）的兽医流行病学研究校正外部事件，尤其是在背景影响不可避免的长期研究中。

研究背景：促进人医和兽医抗菌药物管理（antimicrobial stewardship）是应对抗菌药物耐药（antimicrobial resistance, AMR）的重要组成。兽医处方除实践政策、临床和动物主人因素外，还受监管与立法要求、公众运动、季节性周期等外部因素影响。长期研究中处方行为可能因与干预无关的原因改变，传统前后比较或随机对照试验（RCT）设计可能无法校正随时间变化的外部事件，存在将背景变化误判为干预效应的风险。中断时间序列（ITS）属于准实验方法，可分析结局与已知事件时间点的关联，建模既有趋势和事件后初始变化；加入试验外对照可增强推断，但兽医领域应用有限，较少显式纳入同期外部政策影响。因此，研究人员在包含四种抗菌药物管理干预的英国一线伴侣动物实践RCT框架内，对汇总抗菌药物调配数据开展ITS，以评估调配率随时间变化及与外部监管和专业指南事件的关联，并用非RCT实践作事后对照进行情境化。

关键技术方法：数据来源于英国皇家兽医学院（Royal Veterinary College, RVC）VetCompass项目与约450家小动物诊所实践集团（Vets for Pets）合作队列；纳入RCT实践和1,125家非RCT对照实践，覆盖2022年2月1日至2025年1月31日猫犬电子健康记录（electronic health records, EHR）。以每只动物每月平均治疗天数（DDD_Vet/animal/month）表示调配率并按欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）Prudence、Restrict类别分组。主分析为单序列ITS，采用自然样条、随机截距、ARMA(1,1)、方差膨胀因子（variance inflation factors, VIFs）与赤池信息准则（Akaike’s Information Criterion, AIC）、反事实预测及敏感性分析；事后用交互项控制ITS比较RCT与对照实践。

研究结果：3.1 数据集特征：RCT实践在干预前有442家、干预期有423家，19家（4.30%）退出；423家中91家为Control组，332家分配至四种干预之一。非RCT对照数据包括1,125家实践。月度猫犬中位年龄稳定，RCT实践约含160,000只猫和340,000只犬，对照实践约含255,000只猫和540,000只犬；性别分布相似。通过数据描述可得出队列规模大、月度人口学特征稳定且RCT与对照数据可比。

3.2 统计模型性能：最终模型纳入全部时间变量；非线性样条项在所有模型中显著，累计月趋势的显著性因模型而异。残差诊断显示近似正态、共线性可接受（所有VIF<5），ARMA(1,1)相关结构可充分处理短期自相关；排除前两个基线月的敏感性分析效应估计相似。通过这些模型诊断可得出模型较稳健，结果支持后续ITS解释。

3.3 主要分析——RCT实践中的单序列ITS：Prudence和Restrict类别抗菌药物占几乎全部调配事件（Prudence：猫约65.4%、犬93.8%；Restrict：猫33.3%、犬3.5%），但基于DDD_Vet的比例不同。基线时全部抗菌药物调配率约为猫2.42、犬2.08 DDD_Vet/animal/month，总体无显著月度趋势。2023年9月RCVS Under Care Guidance实施时，猫（-4.27%）和犬（-3.96%）调配率轻度下降但未显著。2024年2月RCT参与开始并启动RCVS Knowledge“Antibiotic Guardian”活动时，猫（-8.10%）和犬（-5.29%）显著下降。2024年11月Veterinary Medicines Regulations（VMR）全面实施截止并与第四次联系人重合时，猫（+6.57%）和犬（+9.01%）显著上升。Prudence基线约为猫1.20、犬1.96；Restrict约为猫1.03、犬0.08。猫Restrict存在长期下降趋势（约-0.71%/月，相对基线约-8.52%/年）。2023年9月Prudence在猫（-8.38%）和犬（-4.72%）显著下降；2024年2月猫Restrict（-9.32%）和犬Prudence（-4.87%）显著下降；Restrict此后无进一步显著变化；2024年11月Prudence在猫（+10.09%）和犬（+10.31%）显著上升。通过这些单序列ITS结果可得出调配率变化与关键时间点一致，且不同抗菌药物类别反应不同。

3.4 事后分析——非RCT对照的控制ITS：2023年9月RCVS指南引入时，RCT与对照实践猫犬总体抗菌药物调配率均显著下降且幅度相近，无总体差异证据；但猫Prudence类别下降在RCT实践中显著大于对照（交互p=0.007）。2024年2月“Antibiotic Guardian”活动启动并开始RCT干预期时，两组猫犬总体调配率均显著且相似下降；RCT实践犬Restrict类别下降更明显并达显著（p=0.032），猫Prudence无显著差异（p=0.150）。通过控制ITS可得出许多变化也见于非RCT实践，同时RCT实践在部分类别存在额外相对变化。

讨论部分总结：该分析发现RCT实践抗菌药物调配率的初始变化与一系列同期RCT相关事件和英国全国外部事件密切对应；RCT干预结果将另行报告。2023年9月Prudence下降与RCVS Under Care Guidance实施吻合，该指南要求特定药物包括抗菌药物处方前进行面对面体格检查并限制远程处方抗菌药物，可能构成调配额外障碍并促使临床反思；对照实践也下降，提示全国指南影响广泛；RCT实践猫Prudence下降更大可能归因于组织因素或基线差异，且当时RCT实践尚不知晓入组，故控制ITS提示该额外下降不太可能归因于RCT干预。2024年2月“Antibiotic Guardian Challenge”启动并开始RCT参与时，RCT实践总体调配率显著下降，尤以犬Prudence和猫Restrict明显，可能因犬Restrict基线调配很低使小变化更难检测；对照实践也下降但较不明显；两组Prudence下降提示全国性认证活动等外部激励可能是重要驱动，而RCT实践额外下降提示研究参与可能带来小幅短期获益，但组织差异亦可能影响观察。2024年11月VMR实施截止时调配率显著上升，表面上反直觉，原文提出可能解释包括监管过渡期后不确定性降低、临床医生处方信心增加或长期疾病更大数量调配导致反弹，但该分析不能确定原因，也不能排除同期未测量变化。总体上，这些发现强调应在更广泛监管和专业环境中解读试验结局；该分析据原文称为首次将外部监管影响显式纳入伴侣动物抗菌药物使用试验评估的分析，并显示ITS可与试验分析并用，以识别和校正可能干扰干预效应解释的外部事件。局限性包括：ITS假设指定时间点无未测量外部因素，虽建模共线性和自相关仍不能排除残余混杂；控制ITS为次要分析，不能完全区分RCT参与效应与同期外部事件，RCT与外部事件重合时两组反应幅度差异可能反映干预本身或实践应对外部事件的组织差异；抗菌药物调配率计算需体重数据而两组体重记录不完整，采用标准群体物种体重可能引入实践层面估计不精确；研究在英国伴侣动物实践开展，结果对其他环境或物种的推广可能有限。

研究结论翻译：总之，该分析表明英国伴侣动物实践中的抗菌药物调配率似乎显著受到外部监管和专业事件影响，这些影响可能掩盖或与研究生干预的潜在效应发生交互。通过以RCT实践的主要ITS分析为主、辅以次要控制ITS进行情境化，研究人员表明，与RCT干预同时发生的处方行为短期变化存在被错误归因于干预的风险，而其可能反映更广泛的外部因素而非干预本身的直接效应。这些发现强调应在更广泛的实践和国家背景下解读抗菌药物管理举措，并强调将外部事件纳入真实世界兽医干预评估的价值。