《International Journal of Cancer》：Activity of Low Dose Nivolumab in Patients With Advanced Squamous Cell Carcinomas and Other Cancers
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免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）是肿瘤治疗的重要组成部分。新兴数据提示较低剂量可能同样有效且更具经济性，但仍需进一步证据支持。研究人员在里昂贝拉尔中心（Centre Léon Bérard）开展了一项回顾性研究，评估低剂量纳武利尤单抗（每3周
摘要专业翻译
免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）是肿瘤治疗的重要组成部分。新兴数据提示较低剂量可能同样有效且更具经济性，但仍需进一步证据支持。研究人员在里昂贝拉尔中心（Centre Léon Bérard）开展了一项回顾性研究，评估低剂量纳武利尤单抗（每3周20 mg）在晚期癌症（主要为鳞状细胞癌，SCC）患者中的疗效与安全性。2023年至2024年间，共53例患者接受治疗，中位年龄74岁；其中39.6%的患者年龄超过80岁。多数患者为男性（64%），且ECOG体能状态评分（ECOG PS）≥2者占69.9%。原发肿瘤部位包括皮肤鳞状细胞癌（34%）、头颈部鳞状细胞癌（32%）及软组织肉瘤（15%）。中位随访8.3个月后，中位总生存期（OS）为7.5个月。客观缓解率（ORR）为20.8%，主要由鳞状细胞癌亚组贡献；非鳞状细胞癌组织学类型、既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者以及三线及以上治疗的患者中未观察到缓解。在接受一线或二线治疗且既往未接受过免疫治疗（IO）的鳞状细胞癌患者（n=22）中，ORR达50%。毒性反应可控：18.7%的患者出现免疫相关不良事件（irAE），仅3.7%为3级。低剂量纳武利尤单抗在衰弱人群中显示出令人鼓舞的疗效和耐受性，支持其在资源有限环境中潜在的应用价值。有必要开展前瞻性试验以在更广泛人群中验证上述发现。
论文解读文章
一、研究背景与目的
过去十五年间，以免疫检查点阻断剂为代表的免疫治疗已发展为多种恶性肿瘤治疗的基石，在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及微卫星不稳定型结直肠癌等多种晚期肿瘤的一线、辅助及新辅助治疗中均获得广泛应用。纳武利尤单抗（Nivolumab）作为一种程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，已在多种肿瘤中证实疗效，其标准推荐剂量为3 mg/kg或固定剂量240 mg/480 mg，每2至4周给药一次。然而，药理学研究表明，低至0.1至1 mg/kg的纳武利尤单抗即可在生物学层面阻断PD-1信号通路并产生临床活性；0.3 mg/kg剂量即可实现70%的PD-1受体占有率。多项研究提示，低剂量纳武利尤单抗在不同癌种中可达到与标准剂量相当的客观缓解率和生存获益，同时3级及以上不良事件发生率更低（低剂量组0% vs. 标准剂量组28.57%），且药代动力学分析证实低剂量与标准剂量方案具有相似的半衰期和药物暴露量。
尽管初步数据令人鼓舞，但关于低剂量纳武利尤单抗在不同肿瘤类型中疗效结局的证据仍然有限。尤其对于因经济原因无法获得标准剂量免疫治疗、或因合并症而难以耐受标准方案治疗的衰弱老年患者群体，低剂量方案可能提供一种可行的替代选择。基于上述背景，研究人员在里昂贝拉尔中心开展了一项回顾性研究，纳入2023年2月以来接受低剂量纳武利尤单抗治疗的全部患者，旨在评估该策略在真实世界中的疗效与安全性，并探索可能从中获益的特定患者亚群。
二、研究设计与方法
本研究为单中心回顾性研究，纳入标准为接受低剂量纳武利尤单抗作为特定治疗线数的患者，排除因毒性反应而降低剂量的患者。既往接受过标准剂量免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者，仅在其接受低剂量纳武利尤单抗作为再挑战治疗前至少接受过一线不含ICI的系统治疗时才纳入分析。研究共纳入53例转移性肿瘤患者，治疗方案为纳武利尤单抗20 mg固定剂量溶于100 mL生理盐水中静脉输注60分钟，每3周一次。该给药方案基于药代动力学数据——20 mg剂量在21天给药间隔内可维持超治疗水平的谷浓度——并旨在减少衰弱患者的就医次数。临床数据通过电子病历系统收集，由三名研究人员人工核对验证。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank检验，所有亚组分析均为探索性事后分析，结果仅作为假设生成之用。
三、研究结果
3.1 患者队列特征
研究队列共53例患者，均为转移性疾病。中位年龄74岁（范围20至97岁），其中39.6%的患者年龄超过80岁。男性占64%。最常见的原发肿瘤部位为皮肤鳞状细胞癌（18例，34%）、头颈部鳞状细胞癌（17例，32%）、肉瘤（8例，15%）、结直肠癌（3例，5.7%）和外阴癌（2例，3.8%）。基线体能状态评估显示，69.9%的患者ECOG PS≥2。54.7%的患者将纳武利尤单抗作为三线或更后线治疗，30.1%的患者既往接受过标准剂量免疫检查点抑制剂治疗。患者中位接受3个周期低剂量纳武利尤单抗（范围1至18个周期），22.6%的患者仅接受1个周期即因疾病进展或一般状况恶化而早期停药。
3.2 缓解率、生存期与毒性
中位随访8.3个月，全队列中位总生存期（OS）为7.5个月。体能状态>1是唯一与生存相关的参数（PS 0-1组中位OS 12.3个月 vs. PS>1组3.5个月，p=0.01）。全队列客观缓解率（ORR）为20.8%（11/53），其中完全缓解（CR）3例（5.6%），分别见于2例皮肤鳞状细胞癌和1例二线治疗的外阴癌患者。中位缓解持续时间为7.8个月（范围2.8至11.4个月）。所有缓解均出现在鳞状细胞癌患者中（n=37）：皮肤鳞状细胞癌ORR为35.3%（6/17），头颈部鳞状细胞癌ORR为23.5%（4/17），外阴鳞状细胞癌ORR为50%（1/2）。鳞状细胞癌亚组缓解率为29.7%（11/37），而非鳞状细胞癌患者为0/16（p=0.014）。肉瘤亚组未观察到客观缓解。在接受一线或二线治疗且既往未接受免疫治疗的鳞状细胞癌患者亚组（n=22）中，ORR达50%（11/22），另有3例（13.6%）疾病稳定。所有缓解均见于一线或二线治疗患者，既往接受过免疫治疗的患者中无缓解。在21例接受PD-L1检测的患者中，19例（90.5%）PD-L1表达≥1%，缓解率为21.1%（4/19），而PD-L1阴性患者中为0/2。毒性方面，10例（18.7%）患者出现免疫相关不良事件（irAE），其中2例（3.7%）为3级毒性（一过性转氨酶升高和心肌炎各1例），8例（15%）为1级毒性（关节痛3例、皮疹2例、腹泻2例、肌炎1例）。
3.3 皮肤鳞状细胞癌亚组分析
在17例皮肤鳞状细胞癌患者中，12例（70.6%）接受了至少2个周期低剂量纳武利尤单抗治疗，纳入亚组分析。该亚组患者平均年龄86.6岁，平均接受6.6个周期治疗。6个月无进展生存率（PFS）为73%（90% CI: 0.51-1.00）。10例可评估疗效的患者中，7例达到客观缓解（2例完全缓解，5例部分缓解），ORR为58%（90% CI: 31%-81%）。3例患者疾病进展，2例尚不可评估。治疗耐受性良好，无严重不良事件或因毒性导致的治疗中断。
3.4 临床与经济意义
在法国，纳武利尤单抗240 mg规格的官方医院采购价为2795欧元（不含税）。采用20 mg固定剂量方案替代批准的240 mg方案，理论上可使药物采购成本降低超过90%，同时可能维持临床活性，从而在资源受限环境中显著改善免疫治疗的可及性和可负担性。
四、讨论与结论
本研究首次系统报告了单药低剂量纳武利尤单抗（20 mg每3周）在无法获得标准剂量免疫治疗的晚期转移性癌症患者中的真实世界经验。全队列ORR为20.8%，鳞状细胞癌患者中为29.7%，提示低剂量纳武利尤单抗在皮肤和头颈部鳞状细胞癌中保留了有意义的抗肿瘤活性。值得注意的是，DELII III期随机试验近期证实，20 mg纳武利尤单抗在经治晚期实体瘤患者中较化疗显著改善总生存期（中位OS 5.88 vs. 4.70个月；HR 0.80；p=0.022），与本研究采用相同剂量。该试验采用每2周给药方案，而本研究为每3周；DELII仅纳入ECOG PS 0-1患者，而本研究69.9%的患者PS≥2，因此本研究中数值更高的中位OS（7.5个月）可能归因于患者选择而非每3周方案的优越疗效。在安全性方面，本研究回顾性收集的3级及以上irAE发生率为3.7%，而DELII试验采用前瞻性收集报告的3级及以上不良事件发生率为42.5%，提示本研究的低数值很可能反映回顾性数据收集的确认偏倚，而非真正优越的安全性特征。
本研究的主要局限性包括回顾性单中心设计、临床异质性人群、毒性数据可能低估、缺乏与标准剂量的直接比较等。然而，研究结果支持在衰弱鳞状细胞癌患者中进一步开展低剂量纳武利尤单抗的前瞻性评估。大多数缓解者PS为2且平均年龄86.6岁，强调了该策略在老年或合并症患者中的相关性。值得注意的是，二线以上治疗中未观察到缓解，提示尽早使用的重要性。此外，该策略潜在的成本节约效益值得在面临经济约束的医疗体系中进一步研究。
研究结论：这些结果表明，低剂量纳武利尤单抗在晚期癌症成人患者中可产生肿瘤缓解，尤其在鳞状细胞癌患者中，且该人群主要为老年和衰弱患者。本观察性研究不能替代标准剂量方案，也未提供与标准剂量纳武利尤单抗的直接疗效比较；但为在特定衰弱鳞状细胞癌患者中前瞻性评估低剂量纳武利尤单抗提供了初步证据，有必要开展采用交叉设计的随机对照试验以回答这一问题。
