《Food Science & Nutrition》：From Nutritional Epidemiology to Clinical Prediction: Interpretable Machine Learning Reveals Subtle Associations Between Dietary Antioxidant Profiles and Non-Melanoma Skin Cancer in Older Adults
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老年人非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）负担日益加重，凸显了基于可改变膳食因素进行早期风险预测的必要性。在这项利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2007–2010和2017–2018周期数据的横断面研究中，研究人员评估了膳食抗氧化剂谱，并开发了一个可解释的机
老年人非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）负担日益加重，凸显了基于可改变膳食因素进行早期风险预测的必要性。在这项利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2007–2010和2017–2018周期数据的横断面研究中，研究人员评估了膳食抗氧化剂谱，并开发了一个可解释的机器学习模型用于NMSC风险预测。基线特征分析显示，患有NMSC的参与者通常具有较高的社会经济地位和较高的氧化平衡评分（OBS），年龄和种族方面也观察到显著差异。通过随机森林（RF）算法进行的特征重要性排序，咖啡因和木犀草素被确定为最具预测性的膳食变量。在比较了12种机器学习算法后，线性判别分析（LDA）被选为最终的筛查导向预测模型（AUC = 0.742）。尽管其总体准确性低于几种集成模型，但LDA表现出更高的灵敏度（0.730）和良好的不平衡感知性能，从而缓解了“准确性悖论”，并支持将其用于初步筛查，以识别预测NMSC风险较高的参与者。SHapley Additive exPlanations（SHAP）全局解释进一步证实，在将年龄作为主要风险因素控制后，烟酸和槲皮素在NMSC风险预测模型中充当保护因素。总之，本研究为老年人NMSC风险预测开发了一个可解释且稳健的机器学习模型，并为膳食抗氧化剂谱在预防导向策略中的潜在作用提供了产生假说的证据。
一、研究背景、现存问题与研究目的
在全球范围内，非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）是第五大常见癌症，给公共卫生带来了沉重负担，尤其在老年人和浅肤色人群中高发。虽然紫外线（UV）辐射是NMSC的主要病因，但越来越多的证据表明，包括饮食模式、抗氧化剂摄入和生活方式在内的可改变因素也可能影响个体对NMSC的易感性。然而，关于单一营养素或特定抗氧化剂与NMSC关系的研究结果并不一致，例如，酒精摄入被认为增加基底细胞癌风险，而硒补充剂在随机试验中并未一致降低NMSC发病率，某些抗氧化剂的效应甚至可能取决于性别、补充剂成分和基线风险状态。这些矛盾表明，膳食抗氧化剂与NMSC的关系不能由单一营养素解释，而可能依赖于剂量、生物利用度、饮食背景、共存的生活方式因素以及人群特异性易感性。此外，现有基于NHANES的研究多关注单个营养素或复合抗氧化指数与广泛癌症结局的关系，缺乏专门针对老年人、整合多种膳食抗氧化剂并使用可解释机器学习进行NMSC风险预测的研究。因此，本研究旨在利用NHANES数据，通过可解释的数据驱动方法，系统地探索多种膳食抗氧化剂与老年人NMSC风险的关联，填补单营养素分析和传统回归框架的空白，为靶向营养预防策略提供假设。
二、研究方法概述
本研究利用了NHANES 2007–2010和2017–2018周期的数据，最终纳入3729名60岁及以上老年人。研究人员采用missForest非参数迭代插补算法处理缺失数据，并通过逻辑回归（LR）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）以及随机森林（RF）进行初步特征筛选，随后使用皮尔逊相关性分析去除高度相关的变量（|r| > 0.7）。为解决类别不平衡问题，仅在训练集应用合成少数类过采样技术（SMOTE）。研究比较了12种机器学习算法（包括LR、支持向量机SVM、RF、极端梯度提升XGBoost、轻量级梯度提升机LightGBM、多层感知器MLP、核K近邻KNN、高斯朴素贝叶斯NaiveBayes、极限树ExtraTrees、自适应增强AdaBoost、梯度提升决策树GBDT和线性判别分析LDA），通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、准确率、精确率、灵敏度、特异度、平衡准确率和马修斯相关系数（MCC）等指标评估模型性能。最终选择LDA作为最优模型，并使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行全局和个体层面的特征贡献解释。
三、研究结果
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人口学特征：共纳入3729名老年人，其中122例诊断为NMSC。与无NMSC组相比，NMSC组参与者年龄更大，非西班牙裔白人比例更高（94.3% vs. 48.6%，p < 0.001），社会经济地位更高（教育程度高于高中水平占63.1%，贫困收入比PIR大于3占51.6%），糖尿病患病率更低（23.8% vs. 34.8%，p = 0.008）。在膳食方面，NMSC组的氧化平衡评分（OBS）更高，膳食炎症指数（DII）更低，多种微量营养素和类黄酮摄入量也显著更高。
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初步模型选择：通过比较LASSO、LR和RF三种模型的受试者工作特征（ROC）曲线，RF取得了最高的AUC值（0.7958），因此被选作后续特征优化和模型构建的基础。
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特征选择与机器学习模型开发：基于RF的特征重要性排序确定了前30个预测因子，其中咖啡因重要性最高，其次是年龄、木薯素、饱和脂肪、α-胡萝卜素和槲皮素。通过皮尔逊相关性分析去除了6个冗余变量（总黄酮醇、铜、总黄酮、维生素B12、维生素B6和硫胺素），最终保留了24个相对独立的特征，涵盖人口统计学、膳食脂肪摄入、抗氧化剂暴露和类黄酮相关领域。
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最终风险预测模型确定与评估：在测试集上对12种机器学习模型进行全面评估后，尽管极限树和RF等集成方法总体准确率超过0.93，但其灵敏度极低（分别为0.081和0.135），导致大多数NMSC病例被遗漏。LDA和LR达到了最高的AUC值（均为0.742）。相比LR，LDA显示出略高的灵敏度（0.730 vs. 0.703）、平衡准确率（0.703 vs. 0.695）和MCC（0.153 vs. 0.149）。校准曲线显示LDA预测概率与观察结果基本一致，决策曲线分析表明LDA在广泛的阈值概率范围内提供了更高的净收益。因此，LDA被选为最终的筛查导向预测模型。
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使用SHAP的全局可解释性与特征重要性分析：SHAP分析显示，年龄是最具影响力的预测因子。在膳食变量中，木犀草素、总黄酮、咖啡因、锌和烟酸是五个最重要的膳食预测因子。蜂群图表明，较高的木犀草素、咖啡因、锌和酒精水平通常正向贡献于模型输出，即与更高的预测NMSC风险相关；而总黄酮、烟酸、槲皮素和山奈酚则显示出负向的SHAP值，表明较高摄入可能与较低的预测风险相关。SHAP依赖图显示，年龄在约70岁时出现明显的风险拐点。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现老年人NMSC患者的社会经济地位显著更高，这可能反映了社会经济差异导致的补充剂使用、户外活动和累积UV暴露的不同。SHAP分析确认了年龄是最大预测因子，而酒精摄入与预测的NMSC概率正相关。值得注意的是，与既往报道的保护性关联相反，咖啡因、木犀草素等在老年人中与预测的NMSC概率呈正相关，这可能是由于年龄相关的代谢变化或社会经济状况和生活方式因素的残余混杂。相反，总黄酮、烟酸、槲皮素和山奈酚与预测的NMSC概率呈负相关。研究还讨论了锌、咖啡因和木犀草素等营养素在分子层面可能的复杂机制，强调膳食抗氧化剂的作用具有情境依赖性。
研究结论翻译：总之，这项基于NHANES的横断面研究开发了一个可解释的机器学习模型，用于识别与老年人自我报告的NMSC相关的膳食抗氧化剂预测因子。LDA在预测老年人膳食抗氧化剂相关的NMSC风险方面展现出区分度和稳健的性能。SHAP分析揭示了膳食营养素谱因素与NMSC风险之间在皮肤免疫衰老背景下意想不到的关联。咖啡因、个别类黄酮和膳食矿物质可能具有情境依赖性效应，高摄入或补充剂相关暴露可能作为微妙的危险因素。这些发现支持在NMSC预防和管理策略中推广均衡的膳食模式，而非过量摄入单一的抗氧化剂。
