慢性肾病（CKD）和代谢性脂肪性肝病（MASLD）的双向关联及共同的血浆蛋白质组学特征：基于人群的前瞻性队列研究及真实世界医院队列的研究证据

《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Bidirectional Associations and Shared Plasma Proteomic Signatures of CKD and MASLD: Evidence from a Population-Based Prospective Cohort and a Real-World Hospital Cohort

　　摘要
背景与目的
慢性肾病（CKD）与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）共存，但它们之间的双向关联、临床负担以及共同的蛋白质组特征尚不清楚。

方法与结果
使用具有1年和2年滞后的时间依赖型Cox模型，分析了UK Biobank队列中CKD到MASLD（n=462,516）和MASLD到CKD（n=438,126）的关联。来自50,941名参与者的基线血浆蛋白质组学信息用于探索性横断面比较和疾病特异性LASSO-Cox预测。医院队列包括32,898名在2018-2023年间首次被诊断为MASLD的中国成年人；操作性CKD结合了诊断代码、eGFR和白蛋白尿。在完全调整后的主要分析中，CKD与MASLD的发生相关（HR=1.36，95% CI=1.26-1.48），MASLD与CKD的发生相关（HR=1.64，95% CI=1.45-1.85；两者P<0.001）。即使在2年的滞后时间下，这种关联仍然存在。操作性CKD的患病率高于出院代码定义的CKD（9.23%对比2.34%），尽管急性肾功能障碍可能起到一定作用。每增加一种心血管-肾脏-代谢合并症，操作性CKD的风险都会增加（OR=1.64，95% CI=1.56-1.72；P<0.001）。探索性分析鉴定出41种共享蛋白质。基于37种蛋白质的CKD评分和19种蛋白质的MASLD评分在UK Biobank的内部测试和地理验证中提高了超出临床因素的区分度。在内部测试中，CKD的C-指数从0.780上升到0.844，MASLD的C-指数从0.775上升到0.817。这些评分在内部测试（HR=2.37和1.98）和地理验证（HR=2.78和2.34；所有P<0.001）中与其相应结果相关。FSTL3和GDF15被保留在两个模型中，两蛋白评分增加了预测信息。

结论
研究结果支持整合肾脏-肝脏风险评估，蛋白质组特征和评分需要在独立且种族多样化的非英国队列以及不同蛋白质组平台上进行验证。

引言
慢性肾病（CKD）与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）日益成为全球重要的健康问题，2023年分别影响了约7.88亿和近13亿人；仅CKD就导致了全球约148万的死亡。MASLD过去被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），现在是常见的慢性肝病，涵盖从单纯肝脂肪变性到脂肪性肝炎、进行性纤维化、肝硬化和肝细胞癌的广泛病理谱系。尽管CKD和MASLD影响不同的器官，但脂质代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍和促纤维化反应可能导致肾脏和肝脏损伤，为它们的共存提供了生物学依据。临床研究记录了CKD和MASLD之间的显著重叠。最近的一项荟萃分析估计，15.22%的MASLD患者同时患有CKD，同时患有这两种疾病的全部原因死亡率是仅MASLD患者的两倍以上。除了临床共存外，纵向研究主要将MASLD视为CKD的前兆；一项涉及超过120万参与者的更新荟萃分析显示，在调整了已知的肾脏风险因素后，NAFLD与发生3期或更晚期CKD的风险增加了43%。相反，关于CKD先于MASLD发生的证据仍然有限，尽管在大型CKD队列中记录了NAFLD的发生，且较低的eGFR与随后NAFLD的发展有关。大多数先前的研究仅评估了一个方向，并依赖于基线时固定的疾病状态或替代疾病定义，限制了对时间顺序的评估，导致残留的混杂因素和反向因果关系未得到解决。因此，当考虑随访期间疾病状态的变化时，这些双向时间关联是否持续仍然不确定，这强调了进行大规模双向前瞻性分析的必要性。基于人群的研究可能无法捕捉MASLD患者中肾脏疾病的临床负担或识别。在常规护理中，CKD可能通过诊断代码、降低的eGFR或白蛋白尿来识别，但这些指标并不总是一致。之前关于脂肪肝和CKD的中国研究主要针对健康检查人群，导致住院患者中出院代码定义的CKD与实验室定义的CKD之间的差异尚未得到充分描述。由于单一住院异常无法确定慢性病，重复入院可能有助于评估CKD相关表型的持续存在或后续识别，并补充前瞻性队列证据。然而，仅凭流行病学证据无法阐明CKD-MASLD共存的分子基础或识别适合早期风险分层的生物标志物。循环蛋白质反映了动态的生理和病理状态，捕捉了炎症、免疫、代谢和组织损伤之间的协调变化，从而将疾病机制与临床风险联系起来。UK Biobank Pharma Proteomics项目量化了超过54,000名参与者中的2,923种血浆蛋白质，建立了用于表征疾病相关蛋白质组特征和开发预测生物标志物的大规模资源。利用这一资源的研究表明，蛋白质风险评分可以预测未来的癌症和痴呆风险，并改善对心血管、肾脏和代谢疾病的预测，超越了传统临床因素。尽管关于CKD和MASLD的研究分别鉴定了疾病相关蛋白质和生物学途径，但它们共同的以及与合并症相关的循环蛋白质特征仍不够明确。尚不清楚一个简洁的共享蛋白质面板是否可以预测这两种疾病的未来发展。为了解决这些空白，我们使用UK Biobank数据建立了一个多层次分析框架。首先，在大型前瞻性队列中应用时间依赖型Cox模型来评估CKD与MASLD之间以及MASLD与CKD之间的双向时间关联。其次，在蛋白质组学亚队列中，根据基线CKD和MASLD状态对参与者进行分层，以探索共同的蛋白质组特征和与合并症相关的蛋白质变化。第三，开发了LASSO-Cox模型来构建CKD和MASLD的发生风险评分，并在内部测试和地理验证数据集中评估了其预测性能。进一步探索了基于共享蛋白质标志物的简化预测评分。通过整合流行病学分析、基线蛋白质组学分析和前瞻性预测建模，本研究旨在表征连接CKD和MASLD的临床关联和重叠的循环蛋白质组特征。

研究人群与设计
本研究结合了UK Biobank的前瞻性数据与山西医科大学第一医院的去标识化临床记录。UK Biobank在2006年至2010年间从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过50万名40至69岁的成年人。基线评估包括问卷调查、访谈、体检和生物采样。通过关联的住院、初级护理和死亡登记数据确定了事件结果。

所有基线特征
在表1和图1A的描述性队列中，CKD到MASLD分析排除了在基线时或之前被诊断为MASLD的参与者，包括462,808名参与者，其中422,040名没有CKD暴露史，40,768名有CKD暴露史。MASLD到CKD分析排除了在基线时或之前被诊断为CKD的参与者，包括438,401名参与者，其中431,898名没有MASLD暴露史，6,503名有MASLD暴露史。在主要的1年滞后分析中，相应的分析……

讨论
本研究结合了UK Biobank的双向前瞻性分析、血浆蛋白质组学分析以及来自具有编码定义MASLD的中国成人医院的实际临床数据。CKD和MASLD在两个方向上均呈前瞻性关联，其中MASLD先于CKD的估计值更大。在医院队列中，操作性CKD的患病率高于出院代码定义的CKD，并随着累积的CKM合并症负担的增加而增加。