瑞典七家记忆门诊真实世界中阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗资格：MemClin多中心队列的适用建议分析

《European Journal of Neurology》：Real-World Patient Eligibility for Alzheimer's Disease Anti-Amyloid Therapy in Seven Swedish Memory Clinics

　　

背景：抗淀粉样蛋白疗法lecanemab和donanemab是欧洲首批获批的阿尔茨海默病（AD）潜在疾病修饰治疗。研究人员在瑞典大型多中心记忆门诊患者队列（MemClin）中估计这些疗法的真实世界治疗资格。
方法：MemClin纳入2016—2022年在瑞典斯德哥尔摩七家专科记忆门诊首次诊断就诊的患者。为估计抗淀粉样蛋白治疗资格，研究人员应用lecanemab和donanemab适当使用建议（AUR）中的关键纳入/排除标准。合格患者需满足：（1）AD型痴呆或轻度认知障碍（MCI）的临床诊断；（2）确认淀粉样蛋白-β（Aβ）病理（脑脊液CSF Aβ₄₂异常）；（3）无明显的医学排除标准。研究人员针对不同情景计算资格，以提供上限估计（主分析）和更保守、可直接用于实施的近期可治疗患者估计（敏感性分析）。
结果：队列包括2126例患者（平均年龄77.1±6.6岁；61.8% MCI，24.2%痴呆，13.7%主观认知障碍）。主分析中，全队列11.5%估计符合任一治疗资格（lecanemab 10.6%，donanemab 11.5%）。多数合格患者为早期疾病（61.9% MCI vs. 38.1%痴呆）且呈A⁺T^?生物标志物谱，即tau生物标志物正常（57.9%）。敏感性分析中资格率明显降低（例如，当所有无磁共振成像（MRI）患者被假定为不合格时，为2.7%）。
结论：即使上限估计也表明，目前少数真实世界记忆门诊患者可能符合抗淀粉样蛋白治疗资格。这些发现为公共医疗实施抗淀粉样蛋白治疗的持续讨论提供及时证据。

论文主体解读：

抗淀粉样蛋白单克隆抗体lecanemab和donanemab的获批改变了AD治疗格局。二者在3期临床试验中减缓认知和功能下降并清除脑内Aβ，且对脑脊液（CSF）和血液tau病理生物标志物有影响；已在美国、英国、中国、韩国、日本、澳大利亚和欧洲联盟等获批，适应证为AD所致MCI或轻度痴呆，并要求生物标志物确认Aβ病理。排除标准包括明显血管共病、既存脑出血、某些共病和抗凝药使用等，这些均增加淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险；欧洲还排除载脂蛋白E（APOE）ε4/4携带者。尽管AD需求未满足，lecanemab和donanemab在欧洲广泛推广仍待定，瑞典、法国和英国等监管机构因获益有限、安全性担忧和/或成本效果有限而建议公共医疗不使用。实施抗淀粉样蛋白治疗需重新定义和发展诊断路径与患者监测基础设施，欧洲初步经验提示可行。为支持实施决策，需量化近期真实世界可治疗患者规模；欧洲估计有2200万症状性AD患者，瑞典约10万AD患者，但并非所有患者均符合治疗条件，需在专科记忆门诊等可能首先推广的场景中开展更细致的真实世界资格分析。研究人员在MemClin七家门诊中应用lecanemab和donanemab的AUR估计资格，扩展了既往单中心工作。

关键技术方法（不超过250字）：研究基于瑞典MemClin多中心记忆门诊队列，纳入2016—2022年在斯德哥尔摩七家门诊首次诊断就诊患者（最终N=2126），排除Karolinska University Hospital Solna记忆门诊；利用常规临床数据，按lecanemab和donanemab的AUR及欧洲建议操作化纳入/排除标准；采用CSF Aβ₄₂、p-tau₁₈₁、总tau和神经丝轻链（NFL）及内侧颞叶萎缩（MTA）进行ATN（amyloid, tau, neurodegeneration）分类；主分析不因无MRI自动排除，敏感性分析将无MRI视为不合格；APOE ε4/4比例因MemClin无数据，采用外部队列已发表比例模拟；统计分析使用Stata 18。

3.1 研究人群特征：队列平均年龄77.1（SD 6.6）岁（范围39—94岁），女性50.4%；MCI占61.8%（n=1313），主观认知障碍（SCI）占13.7%（n=291），痴呆占24.2%（n=514）。高血压50.5%、糖尿病14.6%、抗凝治疗16.6%；AD为最常见痴呆类型（n=356；单纯AD n=206，占全部痴呆40.1%；混合AD/血管性痴呆n=150，占29.2%）。CSF生物标志物分析覆盖43.2%（n=918），其中34.3%有Aβ₄₂异常；有影像资料者（n=2060）中CT占74.0%、MRI占26.0%；MTA中位数1、Fazekas评分中位数1、全局皮质萎缩（GCA）中位数1；八种ATN谱中最常见为A^?T^?N^?（正常谱，29.3%），最少见为A⁺T⁺N⁺（5.4%）。上述通过队列描述性分析得出。

3.2 抗淀粉样蛋白治疗资格：3.2.1 主分析：225例（全队列10.6%）符合lecanemab资格，244例（11.5%）符合donanemab资格；两组高度重叠（225例两者均合格，19例仅donanemab合格），合计244例（11.5%）可能符合任一治疗。对应全部MCI患者的11.5%（151/1313）、全部痴呆患者的18.1%（93/514）以及AD型痴呆患者的26.1%（93/356）。合格患者平均年龄76.3（SD 5.7）岁，女性50.0%；61.9%为MCI，38.1%为痴呆；ATN谱中A⁺T^?N^?占31.6%、A⁺T^?N⁺占26.3%、A⁺T⁺N^?占25.4%、A⁺T⁺N⁺占16.7%，即57.9%有正常tau生物标志物（T^?）。最常见单一不合格原因为缺乏CSF评估；不合格者中49.2%至少满足两项排除标准。上述通过逐步应用AUR标准评估得出。

3.2.2 敏感性分析：将无MRI假定为不合格时，49例（2.3%）符合lecanemab、58例（2.7%）符合donanemab，任一治疗58例（2.7%），对应MCI的3.0%、痴呆的3.7%、AD型痴呆的5.3%。排除APOE ε4/4携带者后，基于外部队列假设ε4/4比例为13%时任一治疗资格估计为10.0%（n=212），26%时为8.5%（n=181），46%时为6.2%（n=132）；lecanemab相应为9.2%、7.8%、5.7%。上述通过情景分析和外部比例模拟得出。

讨论部分总结：主分析11.5%应视为上限估计，因未涵盖所有安全性排除尤其是MRI相关禁忌；无MRI即不合格的情景使资格率显著降低；排除ε4/4后约6%—10%。结果与既往多数有限真实世界资格研究一致，资格率受研究场景、抗体、标准严格性、生物标志物和MRI可及性及分母影响；未选择记忆门诊人群通常为2%—14%，限于MCI/AD痴呆和/或Aβ确认者通常为15%—50%。约58%合格患者CSF p-tau₁₈₁正常，其生物学解释仍不确定；虽可能提示较早阶段，但合格者中仍有较大比例为痴呆期，提示正常CSF p-tau₁₈₁不应必然解释为早期疾病，且p-tau轨迹未必严格线性；真实世界候选者可能不同于采用tau PET标准富集tau病理的TRAILBLAZER-ALZ 2试验人群。影像相关排除在老年人群尤其重要，MRI对资格评估和持续安全监测均强制，扩大MRI能力是实施关键；血液生物标志物如血浆p-tau217有前景，但近期瑞典和许多欧洲国家确认Aβ仍可能依赖CSF/PET。研究优势为欧洲大型代表性多中心真实世界资格研究、同时评估两种药物、详细生物标志物分型和多情景敏感性分析；局限主要为CSF、详细神经影像和共病等缺失，MRI相关排除无法完全应用可能高估资格，无CSF即视为不合格可能低估，APOE结果为模型估计，未来标准演变可能影响估计。

研究结论（翻译）：在这大型队列中，约最多12%的患者可能符合抗淀粉样蛋白治疗。即使这一上限估计也提示，合格患者群体可能远小于当前转诊至专科记忆门诊进行认知评估的总体患者人群。研究结果为公共医疗采用抗淀粉样蛋白治疗的辩论提供及时证据，尤其在一些国家（如瑞典）近期作出反对使用决定之后。