依据2015年国际抗癫痫联盟（ILAE）新定义的前瞻性、基于人群的癫痫持续状态（SE）费用与结局评估

《European Journal of Neurology》：Prospective, Population-Based Evaluation of Costs and Outcomes of Status Epilepticus According to the New Definition

　　

背景：为弥补2015年国际抗癫痫联盟（ILAE）更新定义及德国临床实践指南变化后，关于癫痫持续状态（SE）结局和费用数据匮乏的问题。方法：本前瞻性、基于人群的研究（2018年10月至2020年3月）纳入邮政编码区前缀35、可代表德国情况的成人患者，依据2015年ILAE定义诊断为SE。费用采用德国疾病诊断相关分组（G-DRG）计算。结果：共纳入181例患者。平均住院费用为10,543欧元（中位数6,376欧元；范围845–133,267欧元），相当于每住院日939欧元（中位数580.8欧元；范围76.8–12,115欧元）。平均住院时间（LOS）为11天（中位数9天；范围1–67天）。在单变量分析中，超难治性SE与更高费用和更长LOS相关（均p<0.001），而急性症状性病因与更长LOS相关（p=0.006）。在多变量分析中，机械通气是费用的最强独立预测因子（Exp(B)=2.918，95% CI 1.753–4.857；p<0.001），病因总体上与费用变异显著相关（p=0.022），其中急性症状性SE的调整后费用最高。出院去向与SE严重程度相关，大多数非难治性SE患者出院回家（p=0.028）。结论：本研究提供了德国SE费用和结局的基于人群数据，可作为未来成本效果分析的基础。与早期研究相比，观察到直接费用更低且LOS更短。识别高危组合可能支持临床决策，并优化监测、治疗升级和重症监护资源分配。

论文解读：癫痫持续状态（SE）是神经科常见且危及生命的急症，具有显著死亡率和病残率。2015年国际抗癫痫联盟（ILAE）更新SE定义后，持续发作超过5分钟即应开始一致治疗；既往德国基于邮政编码前缀35地区1998—2000年的基于人群研究报道SE发病率为17.1/100,000，死亡率为9.3%。然而，新定义可能改变发病率、功能结局、情感指标甚至死亡率，且既往研究未充分考虑定义变化带来的费用影响。德国一项多中心队列虽报告新定义下住院费用与旧定义相当，但未考虑发病率变化；因此，研究人员开展本研究，以评估新定义引入后的当前卫生经济学与流行病学数据。研究结论提示，机械通气是更高住院费用的最强独立预测因子，病因尤其急性症状性SE亦与费用变异显著相关；超难治性SE和急性症状性病因与住院时间延长及不良结局相关。识别这些高危组合可能支持临床决策，并优化监测、治疗升级和重症监护资源分配；研究为未来SE成本效果分析提供基于人群的数据基础。

主要关键技术方法（≤250字）：研究采用前瞻性、基于人群的队列设计（2018年10月至2020年3月），纳入邮政编码前缀35（德国代表性地区，Marburg与Giessen大学医院初级医疗区及14家参与神经科医院）的成人SE患者，按2015年ILAE定义确认。病例识别结合ICD-10-GM编码G41出院诊断数据库筛查、每周电话/传真报告、3天内现场复核、两家最大大学医院回顾性数据库筛查及个体病历复核以避免重复。费用按G-DRG计算；采用EMSE、STESS、CCI、Barthel指数、mRS、NDDI-E、EQ-5D-5L等工具；统计用SPSS 29，费用独立预测因子用Gamma分布对数连接广义线性模型（GLM）。

研究结果：3.1 癫痫持续状态患者特征：基于181例成人SE前瞻性队列的描述性分析显示，平均年龄66.0±18.7岁（中位数69.5，范围20–94），男性87例、女性78例、性别未知16例；全面强直阵挛性SE占57.5%，局灶性SE占24.8%，非惊厥性SE占11.6%，失神发作占1.7%，未知占4.4%。急性症状性SE占27%，远期病因性SE占41%，新发远期病因性SE占13%；脑血管病因为35%，肿瘤10%，感染5%，退行性3%，创伤2%，其他19%。记录的平均持续时间为509.8分钟±1611.4（中位数30，范围5–7200），约51%的持续时间在5—30分钟。3.2 诊断与治疗：基于临床资料分析显示，非难治性SE（NRSE）占23%，难治性SE（RSE）和超难治性SE（SRSE）各占24%；与入院时相比，出院时mRS 0—3分者减少、≥4分者增多。苯二氮?类为最常用一线治疗（69%），咪达唑仑<10 mg用于43%，劳拉西泮<4 mg用于27%，左乙拉西坦为最常用一线抗癫痫发作药物（ASM，14%）；76%患者接受影像学检查，计算机断层扫描（CT）占初始影像的99%，45%住院期间接受磁共振成像（MRI），83%接受脑电图（EEG）。3.3 住院治疗费用及费用驱动因素：基于G-DRG费用分析显示，平均费用为10,543欧元/例/次住院（中位数6,376欧元；范围845–133,267欧元），平均LOS为11天（中位数9，范围1–67），平均每日费用939欧元。急性症状性SE未调整费用最高（均值20,012.0欧元，中位数11,262.6欧元，p=0.053），其次为新发远期病因性SE（12,137.55欧元）和远期病因性SE（8,879.0欧元）。SRSE费用最高（均值32,064.4欧元，中位数26,722.7欧元）且LOS最长（均值21.4天，中位数9天），其次为RSE和NRSE。单变量分析中，SRSE/RSE与显著更高费用相关（p<0.001），急性症状性SE（p=0.006）和SRSE（p<0.001）与显著更长LOS相关；排除费用离群值（n=5）的敏感性分析证实上述发现。多变量GLM（n=92）显示，机械通气是最强独立费用预测因子（Exp(B)=2.918，95% CI 1.753–4.857；p<0.001；调整后均值19,189欧元 vs 6,576欧元），病因总体显著（Wald χ²=7.650，p=0.022），急性症状性SE调整后均值最高（16,005欧元），高于远期病因性SE（8,754欧元）和新发远期病因性SE（10,117欧元）；SE严重度、年龄及入院前mRS在多变量调整后未达统计学显著（均p≥0.084）。3.4 通气：基于153例可用资料分析显示，29%患者需要通气，平均通气时间311.3±495.7小时（中位数121，范围1–2760），75%通气患者至少24小时。通气与更长LOS（p<0.001）、非回家出院去向（p<0.001）、远期病因性SE（p=0.002）或新发远期病因性SE（p=0.005）及入院时更高mRS（p=0.022）相关；与年龄、性别、出院时更高残疾及随访无显著相关；更长通气时间与出院时更高残疾（更高mRS）显著相关（p=0.010）。3.5 出院去向：基于105例可用资料分析显示，出院去向与SE临床病程相关，多数NRSE患者出院回家（p=0.028）；急性症状性SE回家最少（29%，p=0.692），远期病因性SE回家最多（63%，p=0.663；新发远期病因性p=0.724）。院内死亡率以急性症状性SE最高（21%），其次为SRSE（11%）、新发远期病因性SE（9%）、远期病因性SE（4%）和NRSE（2%）。3.6 30天随访：基于56—58例子集分析显示，EQ-5D-5L中日常活动（均值1.98±0.90）、行动（1.95±0.87）和自我照护（1.95±0.89）损害最明显，疼痛/不适和焦虑/抑郁均为1.48；EQ视觉模拟量表（EQ-VAS）自评健康均值51.12±23.75（范围10—100）；NDDI-E提示32.1%存在可能抑郁症状（评分≥16，均值11.64±5.29）；Barthel指数均值55.45±40.69（n=55），32.7%达完全独立；30天随访mRS均值2.95。

讨论部分总结：本研究提供新定义后首个基于人群的SE费用数据。新定义下SE发病率为29.5/100,000，估计德国每年约24,600例、年费用约2.59亿欧元；每例费用下降但年费用与既往研究（超过2亿欧元）相当，原因包括发病率增加。与2016年三所大学医院研究相比，本队列每例费用和LOS更低：既往为每例14,946欧元、每治疗日787欧元、LOS 19天；Kortland et al. 2014年估计每例13,774欧元、LOS 13天，美国2008年LOS 12.9天。研究人员认为可能与新定义后更早识别和治疗有关，但病例组合、研究设置和参与中心差异亦可能贡献；2016年研究位于三所三级癫痫中心，本研究纳入14家医院，患者更异质。脑血管病因最常见；溶栓、取栓及影像和诊断改善可能降低死亡率、改善功能结局和疾病严重度。G-DRG报销可影响住院时间和资源利用，费用差异部分可能反映报销相关因素而非仅临床严重度。急性症状性SE未调整费用最高且LOS最长，部分因SRSE更常见；SRSE未调整费用最高且LOS更长，美国43,988例研究亦显示费用和LOS随严重度及持续时间增加。本队列SRSE费用较低、LOS较短，但解释需谨慎。SRSE高费用和长LOS可归因于更高残疾（更高mRS）、更高STESS及更长通气时间（363小时 vs RSE 7小时）。难治程度判定需治疗序列和ASM反应记录，常规急救记录不总是可得，故部分病例无法分类。研究局限包括排除儿童及急性缺氧性脑损伤患者，无法判断纳入影响；国际比较受G-DRG分类和SE定义差异限制（G-DRG主张局灶和全面SE均在5分钟后治疗，ILAE为全面SE 5分钟、局灶SE 10分钟）；未进行正式捕获—再捕获分析或外部验证，不能完全排除漏报；部分患者因急救记录不完整和早出院无法分类严重度或出院mRS，可能造成偏倚；失访可能主要影响重症患者；未分类者若富集较轻或较重病例，可使严重度亚组费用和LOS估计过低或过高；DRG估计可能不完全反映个体实际资源利用。SE费用低于德国卒中直接费用（每例14,240—44,060欧元），且SE的ICD-10编码G41未适配新ILAE分类，不能反映病程、病因或严重度，也无法区分NRSE、RSE和SRSE并据此报销和追踪。多变量分析中机械通气为最强独立费用预测因子，提示重症监护资源利用的重要影响；单变量中更高SE严重度与费用增加相关，但调整临床协变量后不再显著，提示通气需求可能是更重要的住院费用决定因素。Willems et al.比较2003年G-DRG引入对癫痫LOS影响，2000—2020年LOS缩短并于2006年出现转折，LOS 1—7天比例增加17.5%，8—14天比例下降3.7%，但不能确定医疗服务是否改善；SE尚无G-DRG影响数据，费用降低和LOS缩短是定义变化还是新分类系统效应需进一步研究。约一半记录持续时间患者SE持续<30分钟；平均约8.3小时，显著短于2001年报道的18.6小时；新定义下更早治疗可预期缩短持续时间，但也提出是否按指南初始治疗的问题。院前治疗重要；本研究中67.2%患者苯二氮?（47.6%）或ASM（19.6%）未按指南剂量给药，22.3%在苯二氮?前直接使用ASM；SENSE研究等显示平均剂量不合指南（劳拉西泮0.029 mg/kg、咪达唑仑0.071 mg/kg、左乙拉西坦20 mg/kg）。30天随访提示SE后显著残留功能损害和抑郁症状负担，需结构化神经心理评估和心理支持。研究结果与既往一致，RSE和SRSE为医疗费用和资源利用的主要驱动因素；基于混合医院网络的基于人群估计补充了SE经济负担的国际文献。

结论翻译：机械通气被确定为更高住院费用的最强独立预测因子，病因尤其急性症状性SE也与费用变异显著相关。超难治性SE和急性症状性病因与住院时间延长及不良结局相关。早期识别这些高危组合可能支持临床决策，并有助于优化监测、治疗升级和重症监护资源分配。这些发现为在医疗需求不断增加背景下未来SE成本效果研究提供基础。