《International Journal of Developmental Neuroscience》：MRI Characterization of Structural Brain Abnormalities in NGLY1 Deficiency
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背景与目的：NGLY1（N-Glycanase 1）缺陷是一种超罕见常染色体隐性遗传病，全球约~165例患者，以发育迟缓、多动性运动障碍和预期寿命缩短为特征。尽管其神经系统表现严重，全面的神经影像学表征仍局限于病例报告和小样本描述性研究。研究目的为探究NGLY
背景与目的：NGLY1（N-Glycanase 1）缺陷是一种超罕见常染色体隐性遗传病，全球约~165例患者，以发育迟缓、多动性运动障碍和预期寿命缩短为特征。尽管其神经系统表现严重，全面的神经影像学表征仍局限于病例报告和小样本描述性研究。研究目的为探究NGLY1缺陷患者脑形态的改变，并确定这些指标是否与临床表型相关。
方法：本病例系列分析1999年至2023年间全球多个中心对11例经分子诊断的NGLY1缺陷患者所进行的真实世界MRI扫描。扫描时年龄为2～19岁（女性5例，男性6例）。采用三维T1加权磁共振成像（3D T1-weighted MRI）测量皮层和皮层下形态，包括皮层下体积以及皮层厚度、表面积、体积和曲率。对>3岁患者使用CentileBrain的规范模型计算Z分数，对<3岁患者使用自定义模型。临床表型与人类表型本体（Human Phenotype Ontology，HPO）代码匹配。
结果：来自11例患者的16次扫描符合分析质量要求。两个年龄组（<3岁和>3岁）均显示皮层下体积显著减小，尤其双侧丘脑和壳核。较年轻患者显示皮层表面积、体积和曲率广泛降低，提示脑回化模式改变。较年长患者显示背侧皮层较薄、腹侧皮层较厚，且表面积降低有限。较年长患者丘脑体积减小与步态障碍、吞咽困难和脑电图（EEG）异常相关，并存在与睡眠和听力异常相关的额外皮层关联。较年轻患者癫痫发作与皮层厚度、表面积和曲率模式改变相关。
讨论：NGLY1缺陷与影响皮层下和皮层形态的广泛脑发育改变相关。年龄依赖的皮层改变模式提示神经发育轨迹受扰，可能反映神经元迁移受损和/或突触修剪改变。与临床变量的相关性提示这些指标可能作为追踪疾病进展和/或治疗疗效的有用生物标志物。这些发现提供了NGLY1缺陷的全面神经影像学表征，并为理解该超罕见疾病的脑结构-功能关系奠定基础。
研究背景：NGLY1（N-Glycanase 1）缺陷是一种超罕见常染色体隐性遗传病，全球已报道约~165例，临床核心表型包括严重全面发育迟缓和/或智力障碍、多动性运动障碍、转氨酶短暂升高、（泪液减少）及进行性、弥漫性、长度依赖的感觉运动多神经病，并可伴癫痫、脊柱侧弯、吞咽困难、脑电图（EEG）异常、睡眠障碍和小头畸形等，预期寿命显著缩短。既往MRI（magnetic resonance imaging，磁共振成像）研究多来自病例报告和小样本描述性研究，常见非特异性髓鞘化延迟、脑萎缩、小脑萎缩、胼胝体/前连合异常、枕大池突出和脑室扩大等，缺乏对脑形态的全面定量分析。因此，研究人员需要明确NGLY1缺陷的神经解剖表型，并探索其与临床表型的关系，以理解认知和运动损害的病理生理机制。
研究人员开展了真实世界MRI病例系列研究，纳入11例经分子诊断的NGLY1缺陷患者，扫描时年龄2～19岁（女性5例、男性6例），共16次扫描符合分析质量要求。研究结论为：NGLY1缺陷存在广泛的皮层和皮层下形态改变；两个年龄组均以皮层下体积减小为一致发现，尤其双侧丘脑和壳核；较年轻患者存在广泛皮层表面积、体积和曲率降低，提示脑回化改变；较年长患者呈背侧皮层较薄、腹侧皮层较厚且表面积降低有限。该研究建立了该超罕见疾病的定量神经影像学表型，提示年龄依赖的皮层改变可能反映神经发育轨迹受扰，并可能为疾病进展和治疗疗效监测提供生物标志物。
关键技术方法：样本为1999—2023年全球多中心患者常规医疗中的真实世界MRI，纳入11例分子诊断NGLY1缺陷患者，41次扫描中16次合格。>3岁用FreeSurfer 7.4，<3岁用infantFS，低分辨率扫描以SynthSeg增强。>3岁用CentileBrain（>40,000例3～90岁）规范模型，<3岁用NIMH Data Archive（NDA）6～36月龄数据自建模型（417次扫描）计算年龄、性别校正Z分数；指标含皮层下体积、皮层厚度、表面积、体积和曲率。临床表型按HPO（Human Phenotype Ontology，人类表型本体）编码。统计用Li and Ji改进Bonferroni校正（有效独立变量12，p<0.05/12=0.0042）行双侧T检验，并以Spearman秩相关探索临床关联。
研究结果：
3.1 主要结果（Primary Results）：较年轻患者双侧壳核和丘脑体积显著减小，双侧尾状核体积边缘性降低；较年长患者双侧伏隔核、海马、苍白球、壳核、丘脑及左侧尾状核体积显著减小，右侧尾状核边缘性降低；仅取原生分辨率扫描时结果总体一致，但左侧杏仁核、左侧壳核和右侧苍白球差异不再显著。较年轻患者右侧吻侧中额回皮层显著较厚，左侧岛盖部、眶部、三角部及左楔叶、左上顶回、左缘上回边缘性较厚，双侧扣带回峡部边缘性较薄；较年长患者左侧外侧枕回皮层显著较厚，并呈背侧较薄、腹侧较厚的皮层厚度模式。较年轻患者多个扣带回、双侧岛叶及额顶皮层区域表面积显著降低，并伴多个区域曲率和体积显著降低，提示脑回化（gyrification）减低；较年长患者表面积降低较局限，左颞极、右侧吻侧前扣带回和梭状回显著降低，左侧额上回显著升高。
3.2 临床相关性（Clinical Correlations）：使用原生分辨率数据并将分析限定于主要结果p<0.10的区域后发现，较年轻患者最强关联均与癫痫发作有关（ρ=0.88，p=0.021），表现为右侧楔前叶、右侧缘上回和左侧吻侧中额回皮层较厚，右侧中央旁回、右上顶回、右舌回、右楔前叶和左缘上回表面积较低，以及左扣带回峡部、右缘上回、右岛叶、左岛盖部和右吻侧前扣带回曲率较低；另有与全面性肌张力低下、步态障碍、多动性运动、睡眠异常和泪液减少的关联（ρ=0.83，p=0.042）。较年长患者最强关联集中于丘脑（ρ=0.87，p=0.012），双侧丘脑体积较小与步态障碍、吞咽困难、EEG异常和泪液减少相关；其他关联包括癫痫与右侧岛叶表面积较大、听力异常与左颞极表面积较小及左外侧枕皮层较薄、多动性运动与左扣带回峡部较厚、睡眠异常与左外侧枕表面积较小及左苍白球、右海马、右缘上回表面积较大。上述关联均未通过多重比较校正，属于探索性结果。
讨论部分总结：最一致的发现是皮层下体积减小，尤其丘脑，并累及尾状核和壳核；丘脑功能与连接广泛，较年长患者丘脑体积减小与多项临床特征相关。较年轻患者皮层呈扣带回变薄及散在增厚，并伴额、顶、扣带和岛叶广泛表面积降低、曲率和体积降低，符合脑结构发育不足；较年长患者呈背侧较薄、腹侧较厚，可能反映典型发育模式加速或皮层成熟改变。机制上，既往类器官研究提示神经发生、神经元迁移和上层神经元生成受损，NGLY1缺陷相关蛋白降解、蛋白质稳态和蛋白酶体功能异常可能影响突触修剪（synaptic pruning）；丘脑核团差异性退变也可能影响皮层形态。年龄相关差异可能反映神经发育延迟后部分正常化，或与幸存者偏倚有关；该病中位生存期约14.4年，队列中有3例分别于14、19和22岁死亡。临床关联均为探索性，较年轻患者癫痫相关皮层模式与局灶性皮层发育不良及儿童失神癫痫有部分重叠；较年长患者丘脑体积减小与癫痫研究中丘脑受累一致，但样本小且临床特征共现，不能判定其反映总体疾病严重度还是特定变量。局限性包括样本量小（n=11）、多中心扫描设备与协议异质、临床级低分辨率扫描、年龄分组处理流程不同、规范模型跨年龄不连续、较年轻参考样本较小且6～7月龄颞叶规范数据被排除，以及因图像质量未行小脑分析。
研究结论翻译：本项对NGLY1缺陷的全面神经影像学表征显示，其脑发育改变广泛，超出病例研究曾报告的非特异性萎缩。这些发现建立了一种神经影像学表型：各年龄组一致的皮层下体积减小，尤其累及丘脑、尾状核和壳核；并伴年龄依赖的皮层改变，包括较年轻患者广泛的表面积降低和脑回化改变。皮层与皮层下形态标志物之间的相关性提示，定量神经影像学可能成为疾病进展和治疗监测的有价值生物标志物。由于该病超罕见，样本量有限，且潜在幸存者偏倚使解释复杂，但这些发现为NGLY1缺陷的神经发育轨迹提供了关键见解。所识别的不同脑形态改变模式可能反映该病固有的细胞过程受扰，包括蛋白降解受损、神经元迁移改变、神经元分化或存活受损以及突触发育异常。随着潜在治疗推向临床试验，这里建立的神经影像学指标可能对客观测量治疗反应和理解这一毁灭性儿科疾病中脑结构与功能结局的关系至关重要。
