基于扩散磁共振成像生物物理建模的胼胝体年龄与血管相关微结构差异的机制研究

《Neurobiology of Aging》：Mechanistic Insights into Age- and Vascular-related Microstructure Differences in the Corpus Callosum Using Biophysical Modeling of Diffusion MRI

　　

### 摘要要点

- 胼胝体前部显示出与年龄和白质高信号（WMH）相关的微观结构差异。
- 弥散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）的标准模型相较于DTI/DKI提高了特异性。
- 胼胝体膝部（genu）的?????以及体部（body）的????和?????与年龄的关联具有与DTI/DKI相似的敏感性。
- 胼胝体膝部和体部的?????与WMH负荷的关联具有与DTI/DKI相似的敏感性。
- ?????（对脱髓鞘敏感）介导了峰度与WMH负荷之间的关系。

### 引言

白质完整性下降已被认为与阿尔茨海默病及相关痴呆的认知障碍发展有关（Gold等, 2012; Huang等, 2007; Zhao等, 2025）。大多数确诊为可能的阿尔茨海默病的患者，在病理检查中均表现出血管因素对认知障碍的贡献（Kapasi等, 2017; Schneider & Bennett, 2010）。然而，血管疾病风险究竟是引发了、放大了，还是仅仅与阿尔茨海默病同时存在，目前仍不明确（Corriveau等, 2016; Eisenmenger等, 2023; Hachinski等, 2019; Iadecola, 2013）。要弥补这一研究空白，需要建立具有白质微观结构特异性且对年龄及血管健康风险敏感的原位生物标志物。

评估血管因素对认知障碍和痴呆贡献的原位检测是通过磁共振成像（MRI）完成的。影像学发现包括大血管脑血管病和脑小血管病（cSVD）的后遗症（Gorelick等, 2011; Sachdev等, 2014）。T2加权MRI上 presumed vascular origin（推定血管源性）的白质病变（即白质高信号，WMH）是脑小血管病的标志性影像学特征，此外还包括小的腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙和脑微出血（Chen等, 2019; Duering等, 2023; Wardlaw等, 2013）。其中，WMH体积是文献中最常报告的定量测量指标（Das等, 2019; Duering等, 2023; Wardlaw等, 2013）。纵向研究表明，推定血管源性的WMH是未来痴呆的风险因素（Debette等, 2010; Kaffashian等, 2016），并与血管风险因素（特别是高血压）相关（Habes等, 2016），但其具有非特异性（Wardlaw等, 2015），且在病变负荷较高的情况下，对认知障碍的预测能力较差（DeCarli等, 2004; Smith等, 2008）。开发具有更高特异性、能够反映早期血管性脑损伤及其损伤机制的生物标志物，对于改善对全身血管性疾病与阿尔茨海默病之间关系的理解至关重要。

胼胝体的微观结构对年龄和血管健康风险尤为脆弱，胼胝体的微观结构改变可能是血管因素导致痴呆风险的影像学标志物（Gons等, 2012; Maillard等, 2012; Qiu等, 2021; Raghavan等, 2020）。在以往的多模态脑血管MRI标志物研究中，在考虑到全脑淀粉样蛋白和tau蛋白负荷的情况下，胼胝体中已发现血管健康与白质微观结构之间的关联（Vemuri等, 2018）。胼胝体的微观结构变化已被证实与认知障碍相关（Raghavan等, 2020; Vemuri等, 2021）。此外，在脑小血管病患者中，认知未受损与认知受损患者之间的微观结构差异已在胼胝体中被发现，尤其是膝部和体部（Tuladhar等, 2015; Wang等, 2020）。此外，胼胝体膝部分数各向异性（FA）的降低已被证明即使在考虑到淀粉样蛋白负荷和阿尔茨海默病标志物的情况下，仍可预测认知下降（Raghavan等, 2020）。

现有的胼胝体微观结构研究主要聚焦于从弥散张量成像（DTI）衍生出的测量指标，最常报告分数各向异性和平均扩散率作为微观结构指标（Grieve等, 2007; Mendez Colmenares等, 2023）。DTI衍生的分数各向异性存在一个关键局限性，即其具有非特异性——FA降低无法区分各种病理过程，包括轴突丧失、脱髓鞘和神经炎症（Assaf & Pasternak, 2008; De Santis等, 2014; Figley等, 2022）。为弥补这一局限性，已开发了先进的多室扩散MRI生物物理模型，以提供对特定微观结构成分更高的特异性和可解释性（Coelho等, 2022; Jelescu等, 2016）。这些技术将扩散信号拟合到白质的简化模型中，假设为两室或三室模型，在微观结构层面包括轴突内空间、轴突外空间和/或脑脊液（Reisert等, 2017）。

存在多种生物物理建模策略，其中最常见的包括神经突方向色散和密度成像（NODDI）（Zhang等, 2012）、球形均值技术（Kaden等, 2016）、白质束完整性（Benitez等, 2018; Fieremans等, 2011）等。现有评估生物物理建模在量化小血管病微观结构方面潜在提高特异性的研究得出了异质性的结果。例如，不同研究样本报告了不同的NODDI指标对衰老最为敏感，一项研究报告脑脊液体积分数（Lawrence等, 2021），而另一项研究发现方向色散指数最为敏感（Kodiweera等, 2016）。此外，关于其作为脑小血管病标志物的效用在文献中也存在类似的分歧。在一项评估散发性小血管病和遗传定义的小血管病（脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病）队列的先前的研究中，扩散峰度成像（DKI）衍生的指标与加工速度障碍的关联强于对照的NODDI指标（Konieczny等, 2021）。然而，在一项聚焦于不同认知损害程度的脑小血管病患者的另一项研究中，传统的FA、MD和平均峰度，结合选定的球形均值技术和白质束完整性指标，在区分临床上有意义的认知障碍方面表现出最高的基于ROC的判别力，而NODDI指标并不在最为敏感的指标之列（Dobrynina等, 2024）。

NODDI之所以成为应用最为广泛的生物物理建模技术，部分原因在于其通过与临床合理扩散MRI采集时间兼容的计算可行性得以实现，这是通过各种参数约束实现的。具体而言，NODDI将轴突内扩散率和轴突外平行扩散率约束为固定值。扩散率约束会影响参数估计。例如，NODDI和球形均值技术在急性缺血中产生了非物理性的轴突体积分数值，表明这些模型的扩散率约束在卒中患者中并不适用（Liao等, 2024; Zhang等, 2012）。此外，健康脑和多发性硬化症白质病变中的扩散率也被发现依赖于扩散率约束（Lampinen等, 2019）。NODDI和球形均值技术中固有的对轴突外垂直扩散率的迂曲度约束，也已被证明在量化轴突密度高的主要白质束的微观结构时并不适用，而胼胝体本身就具有这种特性（Coronado-Leija等, 2024; Lampinen等, 2017）。

此外，目前尚未达成共识：利用需要更高b值数据的更高级多室模型是否能在生物学意义上有意义地提高敏感性或特异性。一项比较NODDI与更高级的球形均值技术或白质束完整性模型的研究发现，在跨越18至94岁整个成人生命周期的较大人群队列中，表现最佳的先进模型的年龄预测准确率与传统的DTI指标相当（Beck等, 2021）。相比之下，一项在脑小血管病队列中比较各种dMRI模型（NODDI、球形均值技术、白质束完整性）胼胝体微观结构指标的研究发现，该队列包含认知未受损和认知受损个体，从白质束完整性衍生的胼胝体膝部/额束的轴突水分分数在区分认知未受损对照与认知受损个体方面产生了最高的曲线下面积（AUC）（Dobrynina等, 2024），提示白质束完整性对认知障碍可能比NODDI具有更高的敏感性。在一项评估白质束完整性在阿尔茨海默病患者中应用的独立研究中，与正常对照相比，阿尔茨海默病患者晚期髓鞘形成束的指标与认知功能相关（Benitez等, 2018）。然而，仍需更多研究评估高级多室模型，以了解这些模型的特异性提高是否能被利用来改善对脑小血管病的理解，因为白质损伤是该病的标志性特征。

最近，白质"标准模型"是一种多室生物物理建模策略，旨在统一现有多室模型的原则并通过使用机器学习先验来放宽扩散率的数学约束，从而克服其缺点（Liao等, 2024; Novikov等, 2019）。与现有模型类似，标准模型假设存在两个不交换的室：轴突内空间（IAS）和轴突外空间（EAS）。轴突内空间产生两个室特异性参数：轴突水分分数（f），对轴突密度敏感，以及轴突内扩散率（????），反映轴突形态学变化的指标，如轴突串珠样变（Lee等, 2020; Liao等, 2024）。轴突外空间也产生两个室特异性参数：径向或垂直扩散率（?????）和轴向或平行扩散率（??∥??）。垂直扩散率?????测量垂直于髓鞘轴方向的扩散，因此可能对其完整性敏感，故被假定为反映脱髓鞘。这一假设基于小鼠模型的研究，其中在鼠杯黄烷中毒（cuprizone intoxication）研究中?????与慢性脱髓鞘相关（Jelescu等, 2016）。平行扩散率??∥??可能反映更广泛的轴突外病理生理过程，被假定为神经炎症的标志物。这一点在小鼠模型中有提示，其中急性脱髓鞘（而非慢性脱髓鞘）中的轴向扩散率降低，并与小胶质细胞/巨噬细胞活化和星形胶质细胞增生相关（Xie等, 2010）。标准模型成像方法采用基于机器学习的方法，在不施加扩散率约束的情况下量化这4个扩散率。参数估计已被证明在临床MRI系统上使用标准扩散协议（2–3个壳层）可重复性良好，类似于英国生物样本库等大型公开数据集中所使用的协议（Coelho等, 2022; Jelescu等, 2016）。此外，与模拟数据相比，其也已被提出比NODDI、球形均值技术和白质束完整性产生更精确的参数估计（Liao等, 2024）。参数估计已在健康志愿者（Coelho等, 2022; Novikov等, 2018）以及卒中和多发性硬化症患者（Liao等, 2024）中进行了体内验证。然而，其作为脑小血管病早期改变风险生物标志物的潜在效用尚未被研究。

本研究的目的是比较从传统基于信号的方法（DTI、DKI）和从使用标准模型生物物理建模衍生的不同微观结构测量指标，以评估在认知未受损人群队列中胼胝体的年龄相关和脑小血管病相关微观结构差异。本研究的次要目的是使用从生物物理建模衍生的扩散率指标，为从DTI和DKI衍生的微观结构测量指标提供生物学机制方面的见解，通过间接效应检验其测试以及与WMH体积的关系。

### 受试者

本研究纳入了118名认知未受损的老年人，源自密歇根阿尔茨海默病中心的基于人群的纵向队列——密歇根大学记忆与老龄化项目。研究方案经密歇根大学机构审查委员会批准，每位参与者或其法定授权代表均提供了书面知情同意书。

纳入标准包括：在共识时点认知未受损的参与者。

### 队列WMH体积

该队列的总WMH体积（mm3）呈右偏分布，中位数[四分位距]为411[118.5 - 2601.89]，第90百分位数为8836.3，均数±标准差为3238.93 ± 7101.15。对数转换后体积的均值±标准差为6.19 ± 2.26。队列中ln(WMH)体积的分布见图2。

### 胼胝体微观结构的多模态dMRI年龄相关差异

在考虑性别、教育程度和WMH体积后，胼胝体膝部和体部存在年龄与微观结构之间的显著关联，但压部（splenium）未观察到显著关联（图3）。

### 讨论

在本研究中，在一个基于人群的中年及老年认知未受损队列中，我们发现年龄相关的微观结构差异发生在胼胝体膝部和体部，但未发生在压部。总体而言，从DTI、DKI和标准模型衍生的微观结构测量指标在检测胼胝体膝部和体部的年龄相关微观结构差异方面表现相似。

在所有标准模型测量指标中，胼胝体膝部和体部的?????以及体部的????

结论
胼胝体膝部和体部与压部相比，表现出最强的与年龄相关以及脑小血管疾病相关的微结构差异。?????作为一种潜在的脱髓鞘标志物，对年龄相关和cSVD相关微结构差异的敏感性与传统DTI和DKI测量指标相当，同时提高了生物学特异性。中介分析显示，?????显著介导了峰度测量指标与WMH之间的关系。

伦理声明
本研究已获得密歇根大学机构审查委员会的伦理批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。

资助
本研究由密歇根阿尔茨海默病研究中心支持：P30 AG072931，以及国家阿尔茨海默病协调中心新研究人员资助（Mishra）。

CRediT作者贡献声明
Shruti Mishra：写作——审阅与编辑、写作——初稿、监督、资源、项目管理、方法论、资金获取、正式分析、数据整理、概念化。Ana M. Daugherty：写作——审阅与编辑、监督、项目管理、概念化。Jessica Damoiseaux：写作——审阅与编辑。Alexandru D. Iordan：写作——审阅与编辑、方法论。Benjamin M. Hampstead：写作——审阅与编辑、方法论。Douglas Noll：写作

利益冲突
作者声明，本研究是在不存在任何可被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下开展的。

致谢
作者感谢密歇根阿尔茨海默病研究中心的神经影像、临床和外联核心部门对本研究的支持。

验证
通讯作者声明，本作品此前未以任何形式发表（摘要形式除外），也未在其他地方接受审稿。本作品的出版已获得所有作者以及开展研究工作的相关负责人的默示或明示批准。

如被接受，Hanie Karimi｜Trevor Exell｜Scott Peltier｜Douglas Noll｜Benjamin M. Hampstead｜Alexandru D. Iordan｜Jessica Damoiseaux｜Ana M. Daugherty｜Shruti Mishra