昼夜节律与睡眠-觉醒史对跨脑状态EEG功能连接的独立调制及其与认知的关联

《NeuroImage》：Circadian and Sleep-Wake Modulation of EEG Functional Connectivity Across Brain States and Its Associations With Cognition in Humans

　　

非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）与快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠表现出相反的功能连接（functional connectivity, FC）轨迹。睡眠-觉醒史（sleep-wake history）对连接性的影响较昼夜相位（circadian phase）更广泛。NREM theta 与 sigma 连接性与随后认知表现呈相反关联。清醒期 alpha 连接性较高与较差认知表现相关。

Alpar S. Lazar 等利用人类强制去同步（forced desynchrony, FD）范式，将睡眠-觉醒史与昼夜相位解耦，研究跨脑状态的功能连接（functional connectivity, FC）及其与认知的关联。既往研究已表明睡眠是恢复过程，脑电（electroencephalography, EEG）振荡反映信息组织、转移与整合机制，并随清醒、非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）和快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠状态、睡眠-觉醒史及昼夜节律而变化；但FC是否受睡眠-觉醒史和昼夜相位系统调制、其变化是否与清醒认知表现相关仍不清楚。基线条件下睡眠-觉醒史与昼夜节律紧密耦合，难以区分独立贡献，因此需要FD方案。研究人员在10天FD协议中分析34名健康年轻成人231个睡眠片段的EEG，量化NREM、REM及睡眠内清醒的功率谱密度（power spectral density, PSD）和去偏加权相位滞后指数（debiased weighted phase lag index, dwPLI），并结合认知测试，发现NREM与REM呈现相反的睡眠依赖性FC轨迹，睡眠-觉醒史对FC的影响较昼夜相位更广，且部分FC指标与认知表现相关。该研究从系统层面提示睡眠重组大规模脑网络，并将网络动力学与认知表现联系起来。

关键技术方法（≤250字）：研究采用英国萨里大学萨里睡眠研究中心（Surrey Sleep Research Centre, University of Surrey）的10天FD队列，样本为34名健康年轻成人（18名女性，25.1±3.4岁），共231个睡眠片段；每小时采血测定褪黑素以估计昼夜相位和周期；12导睡眠多导睡眠图记录，获得约76,264分钟无伪迹睡眠EEG（NREM 58,155分钟，REM 18,109分钟）及睡眠内清醒EEG 4,865分钟；清醒期Karolinska嗜睡试验（Karolinska Drowsiness Test, KDT）静息EEG 365分钟，来自12名子样本。分析包括PSD、dwPLI、主成分分析（principal component analysis, PCA）、线性混合效应模型、混合效应cosinor、普通最小二乘（ordinary least squares, OLS）回归和Spearman相关；认知指标包括Karolinska嗜睡量表（Karolinska Sleepiness Scale, KSS）、精神运动警觉任务（Psychomotor Vigilance Test, PVT）及n-back任务。

研究结果：4.1 脑状态、稳态睡眠压力和昼夜相位对功能性EEG连接谱的影响。通过线性混合效应模型分析231个睡眠片段中NREM、REM及睡眠内清醒的PSD与dwPLI，发现脑状态在PSD的delta和sigma频段及dwPLI的alpha和sigma频段区分最明显；dwPLI在alpha频段以清醒最高、REM最低、NREM居中，sigma频段以NREM₂和慢波睡眠（slow-wave sleep, SWS）最高；睡眠时间和昼夜相位对dwPLI的效应较小且频段特异，睡眠压力效应在theta和beta较大，昼夜效应在低delta和约13 Hz sigma峰；脑状态效应总体大于睡眠-觉醒史和昼夜相位效应。
4.2 NREM和REM睡眠功能连接地形分布的主成分。分别对NREM和REM六频段66对电极dwPLI做PCA，均得到PC1（全局连接，解释29%–61%，均值42%）和PC2（4%–19%，均值9%），PC2均超过Marchenko-Pastur上界；NREM前两成分解释总方差均值54%，高于REM的47%。
4.3 睡眠压力消散对全局和地形分布功能连接的影响。混合模型及电极对探索显示，NREM中随睡眠进展PC1在多数频段升高（alpha小降），PC2在多数频段降低（alpha升高），电极对广泛连接增强，尤其delta和sigma；REM中PC1在多数频段下降（alpha无显著变化），PC2仅delta和beta升高，显著电极对效应均为下降，sigma最多。
4.4 昼夜调制是脑状态和频率特异的。NREM中PC1 delta和PC2 theta有显著昼夜调制，峰值在昼夜日（褪黑素低）；电极对分析见除beta/gamma外频段有显著调制，theta集中于中央后部，sigma更偏额中央，且sigma峰值在昼夜夜；REM中PC1 alpha和beta有显著昼夜调制，峰值在昼夜日末、褪黑素上升前，alpha电极对峰值在昼夜日后半，beta/gamma在昼夜夜。Cosinor分析证实若干PC×频段×脑状态组合存在约24 h节律，最强为NREM delta的PC1（幅度1.14，F(2,787.7)=36.7，p<0.0001，Cohen's f²=0.093）。
4.5 清醒期alpha频段全局FC随时间清醒增加并受清醒时段昼夜时序调制。对12名子样本KDT清醒EEG 45对电极做PCA和混合模型，发现alpha PC1随时间清醒显著增加，theta存在交互；alpha在12 h异相清醒期陡增，基线日呈非单调；theta在基线期下降，而异相期不降且总体更高；PC2无显著效应。
4.6 睡眠和清醒依赖性FC与认知的关联。21项认知指标PCA得认知PC1（解释29%方差，代表警觉性和工作记忆准确性）；OLS显示NREM theta与认知负相关最强（β=?0.97，p<0.00001），NREM sigma正相关（β=0.57，p=0.0008），模型R²=0.29；随访Spearman相关中NREM theta负相关较一致，sigma正相关较弱；清醒子样本OLS（R²=0.19）显示清醒alpha越高认知越差（β=?0.647，95%CI [?0.99, ?0.30]，p=0.00031），测试序号负相关，清醒时段和theta不显著；随访alpha负相关随测试次序和清醒时段变化。

讨论部分总结：通过解耦睡眠-觉醒史与昼夜相位，原文表明大规模FC受二者调制，睡眠-觉醒史的标准效应通常更大、更广泛；NREM与REM呈相反睡眠依赖性轨迹，部分睡眠和清醒FC指标与认知相关。跨脑状态看，清醒alpha连接最高，NREM较低，REM最低；sigma连接在NREM最高，REM并不呈清醒样连接，原文据此挑战将REM视为“悖论性清醒样状态”的观点。睡眠进展中，NREM FC随睡眠压力消散而增加（alpha除外），与PSD下降相分离；REM则以下降为主，提示状态特异性网络动力学。昼夜相位对FC有脑状态、频段和地形特异调制，cosinor支持约24 h节律，但其效应较睡眠时间小。认知关联方面，NREM theta较低及较小程度上sigma较高与更好随后认知相关，受控清醒期alpha较高与更差同期认知相关；原文提出这些观察与网络效率/临界性框架相容，但未直接检验临界性。局限包括传感器级EEG、无源重建、未进行刺激扰动、清醒样本较小及关联分析非因果；优势为FD设计、大队列和重复测量。
研究结论翻译：总之，大规模EEG功能连接在NREM与REM睡眠中呈现相反的睡眠依赖性轨迹，并受昼夜相位调制。NREM睡眠以多数频段全局连接性逐渐增加为特征，而REM睡眠主要表现为连接性下降，提示状态依赖性网络动力学不同。睡眠-觉醒史对连接性的影响较昼夜相位更广泛，但昼夜调制仍见于多种频率和脑状态特异模式。重要的是，这些连接模式与认知表现相关：NREM中较低theta及较小程度上较高sigma连接性与更好的随后认知表现相关，而受控清醒期较高alpha连接性与较差的同期表现相关。综上，这些发现从系统层面解释了睡眠如何重组大规模脑网络，并将这些动力学与认知表现联系起来。这些发现进一步提示，睡眠-觉醒时序与昼夜相位的对齐可能支持维持最佳大规模脑连接。鉴于已有证据表明昼夜节律错位对认知表现不利，研究结果提出一种可能性：大规模网络耦合改变可能是此类错位导致认知损害的神经机制之一；该可能性对以睡眠和昼夜节律紊乱为特征的状况可能尤其相关。