酸性鞘磷脂酶缺乏症酶替代治疗的真实世界疗效：基于同情用药项目的奥利普酶α（Olipudase alfa）临床证据

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Olipudase alfa for acid sphingomyelinase deficiency: Evidence of efficacy from a compassionate use program

　　

摘要 酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）是一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积症，由SMPD1基因突变引起。酸性鞘磷脂酶（ASM）负责将鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱，该酶缺乏导致鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统中进行性蓄积，造成多组织功能损害，主要累及肝脏、脾脏、肺和中枢神经系统（CNS）。 ASMD的全球估计发病率为每10万新生儿0.4至0.6例，但近期新生儿筛查研究提示实际发病率略高，约为每10万新生儿0.7例。临床上，ASMD分为三种不同表型：婴儿型神经内脏型（A型）、慢性神经内脏型（A/B型）和慢性内脏型（B型）。内脏和肺部表现——包括肝脾肿大和间质性肺病（ILD）——是ASMD谱系疾病的标志性特征，严重程度各异。其他并发症包括骨质减少、儿科患者的生长迟缓，以及脾功能亢进导致的血细胞减少等血液学异常。致动脉粥样硬化性血脂异常也常见，表现为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和高甘油三酯血症。 婴儿型以快速、致死性神经变性为特征，而慢性内脏型和神经内脏型主要导致发病和过早死亡，原因包括进行性呼吸衰竭、反复肺部感染和肝纤维化。诊断通过白细胞、成纤维细胞或干血斑（DBS）的ASM酶活性测定确立，并经分子遗传学检测确认。此外，溶血性鞘磷脂（LysoSM）已成为诊断筛查和治疗监测的敏感生物标志物。 直到最近，治疗仅限于支持性和对症处理。奥利普酶α（Olipudase alfa）——一种重组人ASM酶替代疗法（ERT）——的研发改变了治疗格局。关键性ASCEND和ASCEND-Peds临床试验（NCT02004691、NCT02292654）证明，奥利普酶α在ASMD B型和A/B型儿童和成人患者中均具有良好的耐受性和有效性，2年治疗后的安全性和疗效已获确认。在成人ASMD患者队列中，长达6年的长期治疗反应数据已发表。值得注意的是，奥利普酶α不能穿过血脑屏障；因此，其疗效可能仅限于疾病的非神经学表现。 奥利普酶α治疗开始时采用剂量递增方案，以逐步清除蓄积的鞘磷脂并减轻神经酰胺释放和输注相关反应（IARs）的后果。在日本和美国获批后，欧洲委员会于2022年6月基于欧洲药品管理局（EMA）的建议批准了奥利普酶α。在意大利，尽管正式商业供应始于2023年11月25日，但数名患者自2021年12月起通过同情用药项目获得了早期用药机会。 本研究描述了2021年12月至2023年11月期间，在同情用药方案下接受奥利普酶α治疗的8名意大利患者（5名儿科、3名成人）的真实世界经验。主要目的是评估治疗的安全性和有效性，重点关注血脂谱、血液学参数、转氨酶、LysoSM水平和器官肿大等指标的变化。次要目的是评估ERT对呼吸功能的影响。

酸性鞘磷脂酶缺乏症酶替代治疗的真实世界疗效：基于意大利同情用药项目的临床证据解读

一、研究背景与意义

酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积症，由SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶（ASM）功能缺陷。ASM酶负责将鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱，其缺乏导致鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统中进行性蓄积，进而造成多组织功能损害，主要累及肝脏、脾脏、肺和中枢神经系统。ASMD的全球估计发病率为每10万新生儿0.4至0.6例，但近期新生儿筛查研究提示实际发病率可能更高，约为每10万新生儿0.7例。

临床上ASMD分为三种表型：婴儿型神经内脏型（A型）、慢性神经内脏型（A/B型）和慢性内脏型（B型）。肝脾肿大和间质性肺病（ILD）是各型ASMD的标志性特征，此外还可出现骨质减少、儿童生长迟缓以及脾功能亢进导致的贫血和血小板减少等血液学异常。致动脉粥样硬化性血脂异常（HDL-C降低、LDL-C升高和高甘油三酯血症）亦为常见表现。婴儿型以快速致死性神经变性为特征，而慢性型主要导致发病和过早死亡，原因包括进行性呼吸衰竭、反复肺部感染和肝纤维化。

在奥利普酶α（Olipudase alfa）问世之前，ASMD的治疗仅限于支持性和对症处理。奥利普酶α是一种重组人ASM酶替代疗法（ERT），其关键性ASCEND和ASCEND-Peds临床试验已证实其在ASMD B型和A/B型儿童及成人患者中的安全性和有效性。然而，临床试验提供的证据级别虽高，真实世界数据仍然稀缺。真实世界证据对于补充临床试验数据至关重要，因为它能在反映常规临床实践的更异质人群中评估有效性和安全性，包括合并各种共病、伴随治疗和依从性波动的患者。意大利自2021年12月起通过同情用药项目为部分ASMD患者提供奥利普酶α早期用药机会，本研究正是基于这一真实世界队列开展的系统性评估。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员开展了一项回顾性多中心研究，纳入2021年12月至2023年11月期间在意大利同情用药项目下接受奥利普酶α治疗的8名ASMD患者（5名儿科、3名成人），涵盖慢性内脏型（B型）和慢性神经内脏型（A/B型）。所有患者均接受静脉注射奥利普酶α，每两周一次，目标维持剂量为3 mg/kg，并采用剂量递增方案。研究数据通过电子病例报告表（eCRF）系统收集，随访时间点为治疗开始后3、6、9、12和15个月。主要技术方法包括：ASM酶活性测定（采用串联质谱法（MS/MS）检测干血斑（DBS）、外周血白细胞或成纤维细胞）及SMPD1基因Sanger测序或下一代测序（NGS）进行基因分型；溶血性鞘磷脂（Lyso-SM）生物标志物检测（采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS））；腹部磁共振成像（MRI）或超声（US）评估肝脾体积；肺功能检测（包括一氧化碳弥散量（DLCO）和肺活量测定）；以及血液学、生化和血脂谱系统检测。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验，p值<0.05被认为具有统计学显著性。

三、研究结果

3.1 血液学参数

血红蛋白方面，基线时中位血红蛋白（Hb）水平为12.75 g/dL。5名儿科患者中有2名（ID3和ID5）存在年龄相关的贫血。至随访结束（T5），中位Hb水平为12.9 g/dL，平均增加7%。两名基线贫血患者均出现临床显著改善：ID3从9.5 g/dL升至11.1 g/dL，ID5从9.8 g/dL正常化至12.4 g/dL。

血小板计数方面，基线中位血小板（PLT）计数为164,000/μL，3名患者（ID3、ID5和ID7）存在血小板减少症。至T5，中位PLT计数增至190,000/μL，所有基线血小板减少患者均实现血小板计数正常化（171,000–190,000/μL）。全队列平均血小板计数从T0至T5增加45%。

3.2 血脂谱

甘油三酯方面，基线中位甘油三酯水平为217 mg/dL，所有患者均存在高甘油三酯血症。在可获得随访数据的5名患者中，T2时中位水平降至121 mg/dL，较基线显著降低49%（p<0.05）。3名成人患者均在T2时实现正常化，2名儿科患者（ID1和ID2）至T4时实现正常化。

总胆固醇方面，基线中位水平为178.5 mg/dL，8名患者中5名基线总胆固醇升高。所有成人患者在治疗前6个月内实现正常化并维持稳定。儿科患者中，ID2快速改善并在3个月内正常化，而ID4未实现正常化且呈进行性升高。至T5，全队列中位总胆固醇降至151.5 mg/dL，平均降低16%。

HDL-C方面，所有患者基线HDL-C均显著偏低，中位值为24 mg/dL。治疗期间呈实质性改善，至T5中位值升至30 mg/dL。全队列平均HDL-C从T0至T5增加84%，差异具有统计学显著性（p<0.05）。值得注意的是，仅1名患者（ID7）在15个月时实现正常化。

3.3 肝酶

天冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT）基线中位值为63.5 U/L，5名儿科患者中3名高于参考范围。其中2名（ID3和ID5）在治疗9个月内实现正常化，ID4持续偏高但呈下降趋势。至T5，全队列中位AST降至28 U/L，平均显著降低33%（p<0.05）。

丙氨酸氨基转移酶（ALT/GPT）基线中位值为51 U/L，6名患者基线升高。除ID4外，所有患者均在T3时实现并维持稳定的正常化。至研究结束，中位ALT为22 U/L，平均显著降低34%（p<0.05）。

3.4 Lyso-SM生物标志物

所有患者基线Lyso-SM水平均升高。治疗期间，大多数患者观察到显著且进行性的Lyso-SM浓度下降，降幅范围为25%至94%，T0至T5差异具有统计学显著性（p<0.05）。最显著的下降发生在治疗最初3至6个月。ID1在T3后出现Lyso-SM水平反弹至接近基线水平，归因于严重输注相关反应导致的ERT暂时中断。ID4的Lyso-SM水平在整个研究期间基本保持不变，与其其他血液学和生化参数的改善缺乏一致，提示对治疗的整体反应欠佳。

3.5 肝脾体积

脾脏方面，基线时7名患者存在脾肿大。经MRI监测的4名患者（ID1、ID3、ID7和ID8）在治疗6至12个月内脾脏体积减少20%至43%。经US评估的其余儿科患者脾脏双极径平均减少15%，但反应高度变异。6/7名患者记录到脾脏直径或体积减少，ID4再次表现为反应欠佳。

肝脏方面，所有患者基线均存在肝肿大。4名患者经MRI证实肝体积显著减少20%至33%。ID1在ERT中断后肝脏大小出现反弹增加。经US监测的成人患者ID6肝直径减少5%，其余儿科患者右肝叶纵向直径平均减少2.25%，但个体差异显著，ID4出现临床恶化。

3.6 肺功能

3名成人患者（ID6–ID8）纵向评估了DLCO，4名患者（ID6、ID7及2名儿科患者ID2、ID5）评估了第一秒用力呼气容积（FEV1）。ID7基线肺功能严重受损（FEV1: 32%），治疗后显著进行性改善，至研究结束时FEV1达到79%，补充氧气需求从2.5 L/min降至1.0–1.5 L/min，影像学证实间质受累和磨玻璃影显著减少。ID6基线FEV1正常（95%），DLCO预测值从76%改善至104%。ID8的DLCO预测值从68%升至81%。两名儿科患者（ID2和ID5）基线FEV1分别为72%和74%，至T5分别达到78%和94%。

3.7 人体测量学参数

1名儿科患者（ID5）基线身高和体重均低于年龄第3百分位，治疗期间出现显著生长加速，至T5达到体重第10百分位和身高第7百分位。其余儿科患者维持治疗前生长轨迹，无显著偏差。

3.8 安全性与耐受性

输注相关反应（IARs）总体轻微，包括一过性红斑疹、头痛和轻度转氨酶升高。显著临床事件限于2名儿科患者（ID1和ID4）。ID1在1 mg/kg剂量时出现皮疹、震颤、呕吐和发热，抗药IgG抗体阳性；在达到目标剂量时发生严重超敏反应，需暂时中断ERT，此时抗药IgG和IgE均阳性，后经成功脱敏方案恢复剂量递增。ID4在0.6 mg/kg剂量时出现中度不良反应（血管性水肿），经糖皮质激素和抗组胺药处理后，通过改良方案（类固醇预给药和降低输注速率）成功达到目标剂量，该患者亦检测到抗药IgG和IgE抗体阳性。其余患者完成剂量递增方案无显著并发症，未产生抗药抗体（ADAs）。成人患者耐受性极佳，无不良反应或剂量递增延迟。

四、讨论与结论

讨论部分指出，奥利普酶α是首个可用于ASMD非神经学表现的治疗性药物。本研究结果与关键性临床试验一致，证实ERT在真实世界环境中能有效减轻脾功能亢进和血细胞减少。血脂方面，虽然总胆固醇和甘油三酯在几乎所有患者中实现正常化，但HDL-C水平尽管平均增加84%，15个月时仍有7/8患者低于正常范围，提示该参数的完全效应可能需要更长治疗时间。肝酶和Lyso-SM的改善主要发生在治疗前3个月，Lyso-SM被确认为敏感的治疗监测和早期预后指标。器官体积的减少与临床试验中约30%的减少基准一致。肺功能方面，ID7从严重氧依赖性ILD中的显著恢复尤为突出，儿科患者在亚临床肺受累阶段亦表现出疗效。安全性方面，ERT总体耐受性良好，但部分儿科患者需要强化免疫学监测和个体化输注方案。

研究结论部分指出：在8名意大利儿科和成人ASMD患者队列中的真实世界经验证明，奥利普酶α治疗可带来临床和生化参数的显著且持续改善。这些治疗获益在治疗早期即出现，在基线疾病严重程度较高的患者中尤为显著，证实了ERT在广泛临床谱系中的有效性。此外，研究结果验证了溶血性鞘磷脂（Lyso-SM）作为监测治疗反应的敏感且早期预后指标的价值。然而，本研究也揭示了真实世界环境中治疗前15个月内出现的"反应欠佳"表型，其潜在原因值得进一步研究。这些发现强调了个体化监测和定制治疗策略的必要性，需要进一步的长期研究来阐明影响这些不同反应的因素，并优化临床或生化反应欠佳患者的管理。