《Movement Disorders》：Automated Magnetic Resonance Volumetry to Measure Multiple System Atrophy Disease Progression in Clinical Trials
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摘要专业翻译
背景：近期研究在相对较小的患者队列中报道了多系统萎缩（MSA）的纵向脑萎缩情况。
目的：比较纵向区域脑体积变化与临床变化作为MSA临床试验终点指标的效能。
方法：研究人员从M-STAR研究（NCT03952806）的安慰剂组中选取具有1年纵向脑磁
摘要专业翻译
背景：近期研究在相对较小的患者队列中报道了多系统萎缩（MSA）的纵向脑萎缩情况。
目的：比较纵向区域脑体积变化与临床变化作为MSA临床试验终点指标的效能。
方法：研究人员从M-STAR研究（NCT03952806）的安慰剂组中选取具有1年纵向脑磁共振成像（MRI）数据的MSA患者，并将其分为MSA小脑型（MSA-C）和MSA帕金森型（MSA-P）两个亚型。研究纳入来自国际数据集的多中心健康对照（HC）队列进行比较。通过自动化MRI体积测量评估基线和纵向萎缩情况。研究人员估算了42个个体区域脑体积、四个组合体积指数、九个临床量表以及血清神经丝轻链（NfL）的标准化纵向效应量（含95%置信区间[CI]）及检测治疗效果所需的样本量。
结果：最终研究队列包括129名MSA患者（76名MSA-C，53名MSA-P）和184名HC。基线时萎缩最显著的结构在MSA-C中为幕下区域，在MSA-P中为壳核。在两种亚型中，与HC相比，幕下结构表现出最大的纵向体积损失。小脑-脑桥-壳核体积指数的年化变化是MSA患者中最有力的进展生物标志物（效应量：?1.81 [95% CI: ?2.14, ?1.55]），在两种亚型中同样如此（MSA-C：?2.04 [95% CI: ?2.58, ?1.68]，MSA-P：?1.55 [95% CI: ?2.08, ?1.22]），所需每臂样本量最低（MSA，N=55即可检测30%治疗效果），并且优于临床测量指标（每臂所需患者数减少59.6%）。
结论：这些发现支持将纵向MRI衍生的区域萎缩速率作为MSA临床试验中评估治疗效果的敏感影像学终点指标。? 2026 The Author(s).《Movement Disorders》由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森与运动障碍学会出版。
论文解读
一、研究背景与问题
多系统萎缩（MSA）是一种罕见的神经退行性疾病，以共济失调、帕金森综合征和自主神经功能障碍为特征。该疾病谱系主要分为帕金森型（MSA-P）和小脑型（MSA-C）两种亚型。MSA的病理特征是错误折叠的α-突触核蛋白异常积聚，驱动纹状体黑质、橄榄脑桥小脑及自主神经系统的进行性神经退行。
迄今为止，尚无有效的疾病修饰疗法，但多种有前景的疗法正在临床试验阶段，这迫切需要能够敏感监测疾病随时间进展的生物标志物，并为评估治疗效果提供客观的结局指标。磁共振成像（MRI）已确立为MSA诊断流程中的常规检查手段，运动障碍学会诊断标准已将特征性结构异常的检测纳入其中。典型发现包括壳核、脑桥、小脑中脚和小脑的萎缩。
近年来，MRI也被研究作为客观监测MSA疾病进展的潜在生物标志物，因为自动化影像生物标志物允许对脑结构进行无创、客观且可重复的评估，且相比临床测量更不易受日常变异影响、更少依赖操作者。多项纵向MRI研究已证明MSA中存在区域特异性神经退行。然而，这些研究往往受限于相对较小的样本量和/或单中心设计，限制了其发现的可推广性。此外，这些测量指标相对于临床量表作为临床试验终点的优越性仍存争议，关于哪种测量指标所需样本量最小的证据在MSA中仍然有限，在两种不同疾病亚型中更是严重不足。
为弥补这一空白，本研究分析了近期一项国际试验（M-STAR研究，NCT03952806）安慰剂组中MSA患者的大规模一年随访纵向脑MRI数据，旨在量化MSA的区域性脑萎缩年变化率，并为未来临床试验中使用这些测量指标作为终点标志物提供稳健的所需样本量估计。
二、研究内容与主要结论
研究人员从M-STAR研究安慰剂组中选取具有基线和48周随访三维T1加权脑MRI的MSA患者，最终纳入129名MSA患者（76名MSA-C，53名MSA-P）和184名健康对照。研究发现，MSA患者基线时表现出广泛的脑萎缩，最显著的区域在MSA-C中为幕下结构，在MSA-P中为壳核。纵向评估显示，两种亚型中幕下结构均表现出与正常衰老相比最大的纵向体积损失。
在所有考察的变量中，小脑-脑桥-壳核（CPP）指数的年化变化是最有力的进展生物标志物，效应量为?1.81（95% CI: ?2.14, ?1.55），显著优于最佳临床量表UMSARS I+II（效应量1.14），所需每臂样本量仅为55例（检测30%治疗效果），相比临床终点减少59.6%的患者需求。这一发现在两种亚型及不同诊断确定性分层中均保持一致。
三、关键技术与方法
本研究采用的主要技术方法包括：从国际多中心临床试验（M-STAR研究，NCT03952806）安慰剂组中选取MSA患者，从阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）和健康与衰老脑研究-健康差异研究（HABS-HD）两个国际数据集中选取健康对照；使用CAT12工具箱对T1加权MRI进行分割和非线性标准化至蒙特利尔神经研究所（MNI）空间；通过CAT12和Nilearn提取区域体积；采用混合模型重复测量（MMRMs）比较纵向萎缩进展率；使用非参数百分位自助法（2000次迭代）估计标准化纵向效应量及其95%置信区间；基于两样本t检验（显著性水平5%，检验效能80%）使用pwr R包估算检测20%、30%或50%萎缩进展率变化所需的每臂样本量。
四、研究结果
基线影像数据：MSA患者与年龄和性别匹配的健康对照相比，表现出广泛的脑萎缩，包括大脑各叶、基底节、脑干、小脑和小脑脚。萎缩最严重的区域为脑桥、小脑和小脑脚。比较两种亚型时，MSA-C患者全脑、灰质和幕下萎缩更为严重，而MSA-P患者壳核和丘脑体积更低。
纵向评估：MSA患者在大多数临床评分和区域脑体积方面表现出显著恶化，而NfL水平在一年内无显著变化。大多数幕下区域年化变化≥5%（如脑桥体积：?6.6%），基底节变化约2%–4%，皮层区域体积损失≤1.5%。MSA患者的大多数脑区年化萎缩率显著大于健康对照。MSA-C在 cerebellar cortex 和小脑白质以及中小脑脚和下小脑脚的纵向体积损失大于MSA-P。
标准化纵向效应量计算与效能分析：脑桥体积年化变化在个体影像指标中具有最大的纵向标准化效应量（?1.44），其次为小脑皮层和整个脑干。新开发的CPP指数（小脑皮层、脑桥和壳核体积的加权和）是MSA患者中最有力的进展生物标志物，纵向标准化效应量为?1.81，显著优于最佳临床量表UMSARS I+II（效应量1.14）。CPP指数年化变化所需每臂样本量最低（检测30%效应时为55例），与UMSARS I+II相比减少59.6%的样本量。CPP指数年化变化与纵向临床恶化显著相关（β: ?0.26, P=0.005）。
亚组分析：脑桥体积年化变化在病程较短的患者和基线NfL水平较高的患者中更大；CPP指数年化变化在基线NfL水平较高的患者中更大。未观察到按临床严重程度或诊断确定性分层的显著差异。
敏感性分析：在1:1 MSA-C和MSA-P比例的人工亚队列中结果几乎一致；在具有MRI支持诊断的MSA患者中，CPP指数年化变化显示出略大的效应量（?2.01），提示在此类富集队列中可能需要更低的样本量。
五、讨论与结论
本研究表明，自动化MRI体积测量作为试验终点指标优于临床测量和血清NfL。脑桥体积是表现最佳的单一区域体积指标，但新开发的CPP指数（结合小脑皮层、脑桥和壳核体积）在所有考察指标中具有最高的纵向效应量，检测一年疾病进展治疗效果所需样本量最低。该研究还提供了MSA患者基线萎缩模式和纵向区域体积变化的稳健数据，填补了关于亚型特异性模式和候选试验终点比较性能的重要空白。
研究结论指出，纵向MRI衍生的区域萎缩速率可作为MSA临床试验中评估治疗效果的敏感影像学终点指标。CPP指数在两种MSA亚型中的一致良好表现与其潜在疾病病理一致，提示在临床试验中可使用跨亚型的共同影像终点。但需注意，由于两种亚型萎缩轨迹存在差异（MSA-C有更快进展趋势），在混合亚型试验中应谨慎匹配各研究臂的亚型比例。
