应对胞内病原体的新兴非抗生素策略

《Materials Today》：Emerging non-antibiotic strategies for combating intracellular pathogens

　　

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  抗菌材料直接靶向并瓦解胞内细菌的生存微环境。
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  工程化生命材料实现可编程的病原体-宿主干预。
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  免疫重编程动员宿主细胞对抗胞内病原体。
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  设计原则指导针对胞内持续感染的非抗生素疗法。

引言

多药耐药（MDR）病原体的迅速蔓延使常用一线抗生素失效，对人类健康构成重大威胁[1]。越来越多的关于全耐药病原体（对所有可用抗生素均耐药）引起感染的报道表明，"后抗生素"时代正在来临[2]。这一令人担忧的趋势凸显了应对抗生素耐药问题的紧迫性。抗生素的滥用和过度使用是耐药性产生的主要驱动因素[3]。然而，病原体在宿主细胞内存活的能力也显著加剧了MDR问题[4], [5]。胞内细菌已进化出在代谢休眠状态下于细胞内长期存活的机制。这种独特的生存方式使它们能够逃避细胞外宿主免疫防御、利用胞内营养物质，并关键性地避免抗生素介导的杀灭[6], [7]。宿主细胞形成屏障，阻碍药物渗透和胞内滞留，使大多数临床批准的抗生素对胞内病原体无效，最终导致持续性、复发性的细菌感染[8]。此外，巨噬细胞和中性粒细胞等专业吞噬细胞是固有免疫反应中应对细菌感染的主要效应细胞，但常见地成为已进化出逃避吞噬介导消除策略的病原体的宿主[9]。病原体在巨噬细胞或中性粒细胞内的居住使其能够通过血流从初始感染部位被转运至其他组织，促进了成功的转移性感染并导致治疗失败[10]。因此，针对抗生素耐药胞内病原体的彻底清除，亟需有效的对策以实现长效的感染性疾病控制。

自被发现以来，抗生素在对抗感染性疾病中发挥了无可比拟的作用；然而，它们对胞内细菌的疗效仍然有限[11]。一方面，溶解度差的抗生素，甚至高亲水性的氨基糖苷类抗生素如庆大霉素和妥布霉素，其胞内渗透能力有限[12]。另一方面，尽管氟喹诺酮类和大环内酯类抗生素能轻易穿透细胞，但它们在胞内的滞留率仍然很低[13]。虽然增加抗生素剂量可以提高胞内药物暴露水平，但可能引起全身毒性并加速适应性耐药的产生。为克服这些局限性，各种药物递送系统已被开发以提高胞内抗生素递送，包括增强细胞摄取、保护抗生素免受降解以及实现胞内控释[14], [15], [16]。基于纳米载体的策略，包括脂质体、聚合物纳米颗粒和杂化系统，已显示出将抗生素转运至感染细胞和改善抗菌效果的潜力[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]。然而，由于靶向病原体的特异性有限、药物过早释放以及潜在的安全隐患，它们的临床转化仍面临挑战[24], [25]。近年来，仿生靶向和刺激响应递送系统的进展为提高抗生素在感染细胞内的蓄积和实现局部药物释放提供了额外机会[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]。尽管如此，尽管抗生素递送技术取得了广泛进展，目前针对许多胞内细菌感染尚无临床批准的制剂可用[33]。此外，胞内的物理化学条件，包括pH值、酶活性和氧化还原状态，可能进一步削弱抗生素活性[34]。连同长期抗生素暴露引起的抗生素耐药性不断涌现，这些局限性凸显了对能够通过不同机制消除胞内病原体的非抗生素替代策略的迫切需求[7], [35], [36]。

近年来，非抗生素抗菌方法日益受到关注，它们为克服传统抗生素治疗的局限性提供了新机遇[37]。在本综述中，我们旨在聚焦于具有消除胞内病原体潜力的新兴非抗生素策略，而非涵盖所有抗菌方法，包括抗菌材料、工程化生命系统和宿主导向免疫调节。我们首先简要概述了胞内病原体在专业或非专业吞噬细胞内存活的机制，以及它们与抗生素耐药性的关系。然后我们总结了当前对新兴非抗生素策略清除胞内细菌的理解和最新研究进展，包括抗菌材料的应用（例如抗菌肽、合成抗菌聚合物和活性氧（ROS）基方法）、工程化生命材料的采用（包括工程化噬菌体和基于嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞的免疫疗法），以及宿主免疫反应的激活（包括固有和适应性免疫反应）（图1）。最后，我们简要讨论了上述策略的应用前景、推进至临床试验的挑战以及开发下一代针对胞内病原体抗菌方法的未来方向。

章节摘要

病原体在宿主细胞内的入侵与存活

已鉴定出各种各样的病原体属于专性或兼性胞内细菌，它们能够进入宿主细胞并在胞内存活甚至增殖[38]。这些胞内病原体的知名例子包括结核分枝杆菌（M. tuberculosis）、单核细胞增生李斯特菌（L. monocytogenes）、肠沙门氏菌（S. enterica）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）、羊布鲁氏菌（B. melitensis）和衣原体属（表1）。这些胞内

抗菌材料的应用

抗生素的过度使用和滥用已导致抗菌耐药性的出现和多药耐药病原体的传播。对此，研究人员探索了具有不同作用机制的各种抗菌材料[61]。这些材料能够有效消除耐药菌，在某些情况下，通过靶向细菌膜或其他关键细胞过程，可降低适应性耐药的可能性，为传统...提供了有前景的替代方案

结论与展望

胞内病原体因其能够逃避抗生素治疗和宿主免疫反应，对持续性细菌感染的治疗构成了巨大挑战。日益严峻的抗生素耐药威胁推动了治疗策略的范式转变，转向针对宿主-病原体界面的策略。在本综述中，我们总结了三大类针对胞内细菌感染的非抗生素策略，包括抗菌...

CRediT作者贡献声明

Yun-Jian Yu：撰写初稿、概念构思。Xian-Zheng Zhang：撰写-审阅与编辑、监督、资源、项目管理、概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到国家重点研发计划（2024YFA1210301）和国家自然科学基金（22135005、52588201、52333004和52303155）的资助。我们感谢Home for Researchers（www.home-for-researchers.com）在示意图准备方面的协助。

Yun-Jian Yu|Xian-Zheng Zhang