空腹镁分数排泄（FEMMg）鉴别肾性与肾外性低镁血症的诊断效能及切点：基于镁负荷试验与遗传性低镁血症独立队列的评估

《Kidney International Reports》：Identifying the Origin of Hypomagnesemia: performance of urinary magnesium-based indexes

　　

主要问题：低镁血症（hypomagnesemia）可由肾性或肾外性镁丢失引起。研究目的是比较尿液镁相关指标（urinary magnesium-based indexes）区分肾性与肾外性低镁血症的诊断效能，并建立诊断切点。方法：研究人员开展单中心、回顾性、观察性研究，纳入88例接受静脉镁负荷试验（intravenous magnesium-loading test）的低镁血症成人患者。通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估9项尿液镁相关指标的诊断效能。这些指标包括镁分数排泄（fractional excretion of magnesium, FEM_Mg）、尿镁/尿肌酐比值（magnesium-to-urinary creatinine ratio）、尿镁浓度（urinary magnesium concentration）、由空腹或24小时尿样计算的以肾小球滤过率校正的尿镁排泄率（urinary magnesium excretion rate factored by glomerular filtration rate, U_Mg^˙V/GFR）以及24小时尿镁排泄（24-hour urinary magnesium excretion）。以约90%特异性为目标建立诊断切点。并在由80例遗传性肾性低镁血症（genetic causes of renal hypomagnesemia）患者组成的独立队列中评估这些指标的诊断价值。结果：空腹FEM_Mg是肾性镁丢失（renal magnesium loss）的有效判别指标（AUC 0.829；95% CI 0.744至0.914）。空腹FEM_Mg≤1%预测肾外性低镁血症，特异性91%（敏感性47%）；而空腹FEM_Mg≥3%预测肾性镁丢失，特异性91%（敏感性49%）。空腹尿镁浓度、空腹U_Mg^˙V/GFR及由24小时尿样计算的FEM_Mg（24h FEM_Mg）也表现可接受（AUC>0.75）。24小时尿镁排泄不足以确定低镁血症来源（AUC 0.694）。结论：空腹FEM_Mg是鉴别肾外性与肾性低镁血症的有效指标；24小时尿镁排泄的性能不足以推荐其用于临床实践。

研究背景：镁是人体第四丰富的阳离子，参与能量释放等生物学过程。低镁血症（hypomagnesemia）常见，影响超过10%的2型糖尿病患者和超过10%的住院患者，并与全因死亡升高及重症监护病房住院时间延长相关。低镁血症可由肾外性丢失（如质子泵抑制剂治疗）、尿镁丢失过多（如袢利尿剂、噻嗪类利尿剂或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，以及Gitelman综合征等遗传性肾小管镁处理障碍）或消化与肾性混合性丢失（如TRPM6或TRPM7基因致病变异导致伴继发性低钙血症的低镁血症）引起。识别低镁血症来源对病因查找和治疗具有临床重要性。肾脏在维持血镁水平中起主要作用，测定尿镁有助于判断低镁血症为肾外性还是肾性来源。静脉镁负荷试验（intravenous magnesium-loading test）可通过比较患者尿镁排泄与血浆镁水平的关系和健康对照来研究肾镁处理，从而区分肾性与肾外性镁丢失，但操作繁琐且仅在专科中心开展。已有尿镁分数排泄（fractional excretion of magnesium, FEM_Mg）、以肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）校正的尿镁排泄率和24小时尿镁排泄率等替代指标，但其切点多基于少量患者且性能评估不充分；例如Elisaf等报告FEM_Mg>4%提示不适当肾性镁丢失，但患者来源仅依据临床背景判断。因此，研究人员比较尿镁指标诊断效能、建立切点，并在遗传性肾性低镁血症独立队列中评估诊断价值。

研究人员在法国巴黎欧洲乔治蓬皮杜医院生理科开展单中心、回顾性研究，纳入1994年5月至2023年4月接受静脉镁负荷试验、年龄≥18岁、持续性低镁血症（血浆镁≤0.63 mmol/L，原子吸收光谱法）患者88例。以负荷试验中每个时段以肌酐清除率估算GFR校正的尿镁排泄率（U_Mg^˙V/GFR）与血浆镁浓度关系分类：超过95%预测区间为肾性镁丢失并归入肾性低镁血症组，位于或低于95%预测区间归入肾外性低镁血症（extrarenal hypomagnesemia）组。另纳入80例年龄≥18岁、由特定遗传病导致肾性低镁血症的独立队列（Necker医院、Georges Pompidou欧洲医院和Toulouse大学医院；28例Gitelman综合征曾发表），记录空腹血浆和尿镁、肌酐浓度。结论：空腹FEM_Mg是区分肾外性与肾性低镁血症的有效指标，FEM_Mg≤1%和≥3%分别对肾外性和肾性来源具有高特异性；24小时尿镁排泄性能不足，不推荐临床使用。意义：首次在大队列中以镁负荷试验为参考建立尿镁指标切点，并在独立队列验证，提示FEM_Mg可优先用于鉴别，高、低切点之间的灰区需综合评估。

技术方法（≤250字）：单中心回顾性观察研究；88例低镁血症成人接受静脉镁负荷试验，输注MgCl₂前后按30分钟间隔采集血、尿，建立U_Mg^˙V/GFR与血浆镁关系，以95%预测区间分类；检测空腹及24小时尿镁、肌酐，计算9项尿镁指标（FEM_Mg、U_Mg/U_Cr、U_Mg、U_Mg^˙V/GFR、24h U_Mg^˙V等）；用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）和曲线下面积（AUC）比较，DeLong检验，以约90%特异性选切点；独立验证队列80例遗传性肾性低镁血症患者（巴黎Necker医院、Georges Pompidou欧洲医院和Toulouse大学医院；28例Gitelman综合征）。

研究人群（Study Population）：88例中肾外性32例、肾性56例；两组年龄和性别无显著差异，肾性组中位血浆镁和估算GFR显著低于肾外性组；24例（28%）持续口服镁剂。39、25、9、1例分别有1、2、3、4个潜在病因，14例无可识别病因；15例遗传病中9例为SLC12A3、HNF1B、CLDN16、CLDN19或RRAGD致肾性镁丢失并正确归入肾性组，6例TRPM6或TRPM7致混合性肾性和消化性镁丢失。该结果由负荷试验分类及临床和生物数据比较得出。

诊断效能（Diagnostic performance）：ROC分析示空腹FEM_Mg或24h FEM_Mg、空腹U_Mg^˙V/GFR、空腹U_Mg的AUC>0.75；空腹FEM_Mg最有效（AUC 0.829；95% CI 0.744至0.914），除空腹U_Mg（P=0.377）和24h FEM_Mg（P=0.266）外显著优于其他指标；24小时尿镁排泄率AUC较低。由ROC、AUC及DeLong检验得出。

诊断切点（Diagnostic cutoff values）：以约90%特异性选切点。空腹FEM_Mg≤1%支持肾外性低镁血症（特异性91%、敏感性47%），≥3%支持肾性低镁血症（特异性91%、敏感性49%）；≤1%者20例（含15例肾外性），≥3%者30例（含27例肾性），1%至3%者37例。24h FEM_Mg≤1.5%支持肾外性（特异性91%、敏感性42%），≥4.2%支持肾性（特异性90%、敏感性53%）；≤1.5%者18例（含13例肾外性），≥4.2%者32例（含29例肾性），1.5%至4.2%者36例。空腹U_Mg^˙V/GFR≤3.4 μmol/L GF支持肾外性（特异性89.1%、敏感性37.5%），≥16.5 μmol/L GF支持肾性（特异性90.6%、敏感性49.1%）；空腹U_Mg≤0.5 mmol/L支持肾外性（特异性89.3%、敏感性50%），≥1.7 mmol/L支持肾性（特异性90.6%、敏感性55.4%）。由列联表计算性能指标。

独立队列切点评估（Assessment of cutoff values in an independent cohort）：80例遗传性肾性低镁血症中，空腹FEM_Mg≥3%者63例、≤1%者2例、1%至3%者15例；空腹U_Mg^˙V/GFR≥16.5 μmol/L GF者63例、≤3.4 μmol/L GF者无、3.4至16.5 μmol/L GF者17例；无患者空腹U_Mg≥1.7 mmol/L，16例空腹U_Mg≤0.5 mmol/L。由切点应用于独立队列得出。

讨论总结：FEM_Mg（空腹或24小时尿）是区分肾外性与肾性低镁血症最有效指标；空腹FEM_Mg≤1%和≥3%特异性高但敏感性有限；空腹U_Mg^˙V/GFR也可使用；24小时尿镁排泄性能差；空腹尿镁浓度因高度依赖尿量不推荐。仅凭病史信息不足以分类。研究首次在大队列中以参考试验建立切点并在独立队列评估。局限包括镁负荷试验性能未在其他科室和生化实验室评估，镁浓度采用原子吸收光谱法（参考技术但非常规），各实验室应调整切点，未找到兼具高敏感性和>90%特异性的切点，未研究儿童。既往切点未依赖参考试验且未在独立队列研究。研究首次系统比较多个尿镁指标，认为24小时尿镁排泄不应区分来源，应优先FEM_Mg；高、低切点均需使用，中间存在不确定区间。切点仍有显著灰区和遗传性肾性镁丢失假阴性，支持对持续低镁血症且病因不明者行基因检测；中间表型可用镁负荷试验和基因测序完善诊断路径，并需儿科评估、更广泛前瞻验证和简化门诊试验。

结论翻译：镁分数排泄（FEM_Mg）可简便地从空腹尿样测定，是区分肾外性与肾性低镁血症的有效指标；切点≤1%和≥3%分别对肾外性和肾性来源具有高特异性；24小时尿镁排泄性能不足，不推荐临床使用。