错颌畸形和牙齿磨损对颞下颌关节紊乱病因果效应的遗传学证据：一项多变量孟德尔随机化研究

《The Journal of Prosthetic Dentistry》：Genetic evidence for the causal effects of malocclusion and dental attrition on temporomandibular disorders: A multivariable Mendelian randomization study

　　

摘要

问题陈述

咬合因素，特别是错颌和牙齿磨损，在颞下颌关节紊乱病（TMDs）中的因果作用仍然不明确，因为观察性证据不一致且存在混杂影响，限制了对它们独立的病因学贡献得出明确的结论。

目的

本研究的目的是使用多变量孟德尔随机化（MVMR）调查错颌和牙齿磨损对TMDs的独立因果效应。

材料与方法

采用双样本MR框架，使用来自欧洲队列的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据。进行成对孟德尔随机化（MR）分析和连锁不平衡分数回归（LDSC）估计遗传相关性。MVMR随后评估独立因果效应，考虑共享遗传架构，使用逆方差加权（IVW）方法作为主要估计器。通过条件F统计量验证工具强度。敏感性分析评估工具异质性（Cochran Q）和方向性水平多效性（MR-Egger截距）。

结果

错颌的遗传易感性显示与TMD风险有强烈关联（IVW β=1.059，P<.001），在MVMR中保持稳健（β=1.013，P≤.001）。相反，牙齿磨损显示没有因果效应（MVMR β=?.018，P=.078）。LDSC显示中等遗传相关性（rg=.580）。敏感性诊断确认没有异质性和多效性（P>.05）。

结论

错颌的遗传易感性被确定为TMDs的独立风险因素，而磨损被确定为咬合不稳定的次要标志，缺乏独立的直接影响。

章节摘要

材料与方法

本研究采用双样本MR框架，并扩展至多变量MR，以调查牙齿磨损、错颌与TMDs之间的因果关系。分析工作流程按顺序结构化：首先，进行成对MR分析以估计总因果效应；其次，使用LDSC方法量化牙齿磨损与错颌之间的遗传相关性；最后，应用MVMR以估计独立因果效应，同时考虑

结果

双样本MR分析为3种测试关联提供了不同的模式。对于错颌和磨损，使用17个SNP作为工具，结果显示正向但无统计学意义的IVW关联（β=.313，P=.121）（表1）。正式诊断测试显示IVW（Q=17.378，P=.361）和MR-Egger模型（Q=13.231，P=.584）中均无显著的工具异质性，MR-Egger截距表明不存在方向性水平多效性（?.138

讨论

本多变量孟德尔随机化研究的数据支持拒绝错颌的零假设，但未能拒绝牙齿磨损的零假设。本研究提供了强有力的遗传证据，支持错颌在TMDs中的因果作用，同时表明在考虑共享遗传架构后，牙齿磨损未产生独立的因果效应。通过应用纳入LDSC衍生协方差

结论

基于本孟德尔随机化研究的结果，得出以下结论：

• 1.
  发现强有力的遗传证据表明，错颌的遗传易感性是TMDs的独立因果决定因素，而牙齿磨损则不是。
• 2.
  虽然磨损通过其与错颌的共享遗传架构间接贡献，但它是次要相关因素而非主要疾病驱动因素。
• 3.
  通过使用考虑这种遗传重叠的多变量框架，

CRediT作者贡献声明

Sasidharan Sivakumar：概念化，方法论，形式化分析，初稿撰写，监督。Sivan Sathish：数据管理，验证，审阅与编辑。Balakrishnan Ramalingam：调查，资源，可视化，审阅与编辑。Ashok K Sundramoorthy：软件，形式化分析，方法论，审阅与编辑。Gowardhan Sivakumar：数据管理，项目管理，审阅与编辑。

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

在准备本手稿期间，作者极少使用Claude AI来改进手稿的语言和可读性。使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

致谢

作者感谢FinnGen研究的参与者和研究人员，没有他们的宝贵贡献，本研究将无法进行。作者还感谢更广泛的科学界通过OpenGWAS等平台公开全基因组关联研究（GWAS）数据，使得本研究中呈现的分析成为可能。此外，作者感谢Sivam BioHealth Systems Private Limited提供科学和技术

Sasidharan Sivakumar|Sivan Sathish|Balakrishnan Ramalingam|Ashok K. Sundramoorthy|Gowardhan Sivakumar