上皮-间充质转化与胰腺导管腺癌的神经周围侵袭有关

《Journal of Surgical Research》：Epithelial–Mesenchymal Transition Is Associated With Perineural Invasion in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

　　

摘要

引言

神经周围侵犯（PNI）是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个高风险特征，与侵袭性行为和不良预后相关。与PDAC中的PNI相关的生物学程序尚未完全阐明。

方法

根据PNI状态对The Cancer Genome Atlas中的PDAC患者进行了分层。使用Hallmark基因集进行了基因集富集分析，以表征PNI阳性肿瘤和PNI阴性肿瘤之间的转录组差异。来自之前The Cancer Genome Atlas分析的已建立的免疫、增殖和基因组注释被用于后续比较。

结果

共鉴定出101个PNI阳性和26个PNI阴性肿瘤。PNI与更高的肿瘤分级相关（P<0.05）。基因集富集分析显示，PNI阳性肿瘤中多个基因集富集，包括与细胞增殖（G2M检查点、mTORC1信号通路、E2F靶标、MYC靶标和有丝分裂纺锤体）、免疫信号（通过NF-κB的肿瘤坏死因子-α信号通路、干扰素-α和γ反应）以及上皮-间质转化（EMT）相关的通路。然而，在肿瘤增殖、侵袭性、突变负荷、免疫反应或肿瘤微环境中的免疫细胞浸润方面没有观察到差异。相反，EMT的富集得到了共识生物特征的支持，包括PNI阳性肿瘤中间质细胞浸润增加和EMT相关基因表达升高。

结论

PNI阳性的PDAC表现出EMT相关转录程序的富集，并伴有微环境和基因水平的支持。

引言

胰腺癌是美国第10大常见癌症，2026年预计有67,530例新病例，占所有新癌症诊断的3.2%。¹尽管其发病率相对较低，胰腺癌仍然是癌症相关死亡的第三大原因，2026年估计有521,740例死亡，占所有癌症相关死亡的8.4%。^{1, 2}根据国家癌症研究所的数据，胰腺癌的5年相对生存率仅为13.3%。这种不良预后主要是由于就诊时疾病已经处于晚期；大约51%的患者在诊断时已有远处转移，另外28%有区域性淋巴结转移。²最常见的胰腺癌类型是胰腺导管腺癌（PDAC），占所有胰腺癌的90%。³即使在经过切除治疗的局部 disease 患者中，大多数也会复发，这突显了PDAC的侵袭性和不良预后。²

除了传统的肿瘤扩散机制（如淋巴和血液传播）外，PDAC还表现出显著的神经周围侵犯（PNI）倾向，即恶性细胞沿着神经扩散或侵入神经外膜、神经周围或神经内膜空间。⁴PNI是PDAC的一个标志性特征，在超过70%的切除标本中都能观察到：⁵这表明与神经相关的通路可能代表了疾病进展的一种独特且生物学上重要的机制。^{4, 5}PNI与淋巴侵犯和淋巴结转移率增加密切相关⁵，并且已被确定为独立的不良预后因素，与无PNI的胰腺癌相比，患者的无病生存期和总体生存期（OS）均较短。^{5, 6}尽管其具有重要的临床意义并与侵袭性行为相关，但区分PNI阳性和阴性胰腺癌的分子程序尚未完全阐明，尤其是在转录组水平上。

在本研究中，我们试图调查从The Cancer Genome Atlas（TCGA）中识别出的胰腺癌患者中PNI的临床和生物学相关性。我们没有预先假设特定的致癌驱动因素，而是旨在以无偏见的方式定义区分PNI阳性肿瘤和阴性肿瘤的转录程序。我们假设PNI将与与肿瘤侵袭、可塑性和侵袭性行为相关的基因表达程序的激活有关。通过整合临床病理数据与转录组分析（GSEA），本研究旨在揭示与PNI相关的胰腺癌的分子特征，并识别可能支持这一临床重要表型的生物学相关通路。

部分片段

患者和数据获取

如先前报道，通过cBioportal和R中的TCGA biolinks包从TCGA胰腺癌队列中获取了临床病理和基因表达数据。^{7, 8}根据记录的病理发现，将肿瘤分为PNI阳性和PNI阴性两组。病理数据来自Kafeli等人描述的方法转换成文本格式的病理报告。⁹使用基于关键词的系统搜索提取了PNI状态

PNI与较高的肿瘤分级和较差的生存趋势相关

使用Kefeli⁹描述的一种新型机器可读软件工具分析了TCGA中的患者病理报告。该方法在TCGA中识别出177例PDAC病例，其中127例有PNI记录。在这些病例中，101例（79.5%）为PNI阳性，26例为PNI阴性。该队列的基线临床和病理特征总结在表中。PNI状态与年龄、性别、肿瘤大小或淋巴结转移无关。

讨论

PNI是PDAC的一个公认的病理组织学特征，始终与侵袭性肿瘤行为和不良临床结果相关。尽管其具有临床重要性，但区分PNI阳性和阴性肿瘤的分子程序尚未完全阐明。在这项研究中，我们利用TCGA的转录组数据系统地评估了与PNI相关的生物学通路。PNI与较高的肿瘤分级相关

披露

无声明。

资助

无。

CRediT作者贡献声明

Asama Khan：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，方法学，正式分析，数据管理，概念构思。Kei Kawashima：撰写 – 审阅与编辑，方法学，正式分析，数据管理，概念构思。Caleb Seavey：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿。Elizabeth Olecki：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿。Kazuaki Takabe：撰写 – 审阅与编辑，方法学，正式分析，数据管理，概念构思。Mashaal Dhir：

Asama Khan|Kei Kawashima|Caleb Seavey|Elizabeth Olecki|Kazuaki Takabe|Mashaal Dhir

纽约州布法罗市罗斯韦尔公园综合癌症中心外科肿瘤科