血管内取栓术后时间-结局关联的异质性：一项跨国登记研究

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：Heterogeneity in Time–Outcome Associations After Endovascular Thrombectomy: A Binational Registry Study

　　

中文摘要翻译 背景：尽管“时间就是大脑”仍是急性卒中治疗的核心原则，但血管内取栓术（endovascular thrombectomy, EVT）的治疗时机与功能结局之间的关联在不同患者间存在差异。部分在延长时间窗内接受治疗的患者仍可获得良好结局，这一现象被称为“晚期时间窗悖论”。不同病因学之间的卒中病理生理差异可能导致EVT后时间-结局关系的异质性。研究人员调查了与时间依赖性EVT反应性相关的因素，特别关注卒中病因学。 方法：研究人员分析了2019年1月至2023年4月韩国（CRCS-K）和中国台湾（TREAT-AIS）两个多中心登记研究的数据。纳入因心源性栓塞（cardioembolism, CE）或大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）导致的前循环急性缺血性卒中患者。采用多变量回归和交互作用分析评估发病至穿刺（onset-to-puncture, OTP）时间与90天功能结局之间的关联，并识别效应修饰因子。 结果：在4,719例患者中（平均年龄72.0岁；42.9%为女性；NIHSS中位数15），较长的OTP时间与较低的90天功能独立几率相关（调整后OR每小时，0.97；95% CI，0.96–0.98；p=0.001）。OTP时间的影响因卒中特征而异。CE病因、大脑中动脉（MCA）闭塞、较高的NIHSS评分和男性与更大的时间敏感性相关。在CE卒中中，每小时延迟使功能独立几率降低4%（aOR，0.96；95% CI，0.94–0.97；p<0.001），而在LAA卒中中未观察到显著关联（P交互作用=0.028）。 结论：EVT时机与功能结局之间的关联因卒中病因学和临床特征而异，凸显了EVT治疗患者中时间-结局关系的异质性，并为延长时间窗内结局变异性提供了观察性见解。

论文解读文章

研究背景与问题

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的血管内治疗（endovascular therapy, EVT）已成为标准治疗手段，其时间窗已从发病后6小时扩展至24小时。多项随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和真实世界数据证实，即使在延长时间窗内，EVT仍具有疗效和安全性，这促使指南更新并扩大了患者筛选范围。“时间就是大脑”原则在EVT时代依然至关重要，一项针对关键EVT试验的荟萃分析显示，随着发病至穿刺（onset-to-puncture, OTP）时间延长，血管内治疗组90天良好结局的几率下降。然而，晚期时间窗试验（如DEFUSE 3和DAWN试验）报告的绝对获益反而高于早期时间窗试验，这一现象被称为“晚期时间窗悖论”。其机制尚未完全阐明，一种主流解释认为，晚期时间窗试验的筛选标准专门识别了尽管延迟就诊但仍存在可挽救脑组织的患者，这些患者可能因良好的侧支循环而具有缓慢的缺血核心进展。研究人员推测，存在一类对缺血损伤具有更强抵抗力的患者亚群，其功能良好的侧支循环可能起决定性作用。卒中病因学可能是关键决定因素，因为大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）与心源性栓塞（cardioembolism, CE）相比具有更优的基线侧支循环，这一优势与更慢的梗死进展和更有利的功能结局相关。基于此，研究人员假设LAA患者在延长时间窗内对EVT保持持续反应性，而CE患者可能对治疗时机表现出更大的敏感性。

研究设计与方法

本研究整合了韩国临床研究卒中协作组（Clinical Research Collaboration for Stroke in Korea, CRCS-K）和中国台湾急性缺血性卒中血管内取栓登记研究（Taiwan Registry of Endovascular Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke, TREAT-AIS）两个多中心前瞻性登记数据库，时间范围为2019年1月至2023年4月。纳入标准为接受EVT的前循环急性缺血性卒中患者，且卒中病因学被确定为LAA或CE。排除标准包括后循环受累、病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为3-5、病因或OTP时间信息不足以及OTP时间超过24小时。卒中病因学分类依据各中心的血管神经科医师判定，CRCS-K采用基于磁共振成像的急性缺血性卒中亚型分类算法（MAGIC），TREAT-AIS则依据登记前共识指南。OTP时间作为EVT治疗时机的衡量指标，对于醒后卒中或发病时间未知的患者，以最后已知正常时间作为发病时间。主要结局为90天功能独立（mRS评分0-2），次要结局包括成功再通（mTICI 2b-3）、90天死亡率和症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH）。统计分析采用多变量回归和交互作用分析，OTP时间作为连续变量处理。

研究结果

不同OTP时间组的基线特征和结局比较：最终纳入4,719例患者，平均年龄72.0岁，42.9%为女性，入院NIHSS评分中位数为15。大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）闭塞占78.0%，颈内动脉（internal carotid artery, ICA）闭塞占34.4%。按OTP时间分为≤3小时、3-6小时、6-12小时和12-24小时四组后，发现心房颤动（atrial fibrillation, AF）患病率和CE病因比例在早期EVT组中更高，晚期组（12-24小时）NIHSS评分最低。在结局方面，较晚治疗组90天功能独立可能性更低，最早组（≤3小时）sICH风险最低，但四组在成功再通率和90天死亡率方面无显著差异。整体人群中，OTP时间每增加一小时，90天功能独立几率降低3%（aOR：0.97，95% CI：0.96–0.98，p=0.001）。

探索修饰OTP时间对EVT结局影响的因素：通过多变量回归分析纳入交互作用项，发现OTP时间与性别、卒中严重程度（NIHSS评分）、闭塞血管类型和卒中病因学之间存在显著交互作用。男性患者中，OTP时间每增加一小时，功能独立几率降低5%（aOR：0.95，95% CI：0.946–0.954），而女性患者未观察到显著关联。MCA闭塞亚组中，每小时OTP时间延长对应4%的功能独立几率降低（aOR：0.96，95% CI：0.95–0.98），而ICA闭塞组无此关联。NIHSS≥16的严重卒中患者表现出更强的时间依赖性（aOR：0.94，95% CI：0.92–0.96），而NIHSS<16的患者时间效应较弱。

验证卒中病因学作为OTP时间与EVT结局关联的修饰因子：在CE组中，较晚治疗窗的患者年龄更大且MCA闭塞比例更高；在LAA组中，晚期治疗窗患者NIHSS评分更低且ICA闭塞较少。在额外调整闭塞血管类型后，结果保持一致：CE组中OTP时间每延迟一小时，90天功能独立调整后几率降低4%（aOR=0.96，95% CI：0.93–0.98，p<0.001），而LAA组未检测到显著关联（aOR=0.99，95% CI：0.96–1.02，p=0.699），交互作用p值为0.028。这一结果稳健地证实了卒中病因学独立修饰EVT时机对功能结局的影响。

讨论与结论

本研究通过大规模跨国登记数据揭示了EVT时机与功能结局关联的异质性。整体上OTP时间每增加一小时，功能独立几率降低3%，与既往EVT试验和观察性研究一致。关键发现是卒中病因学显著影响时间依赖性效应：CE患者对治疗延迟更为敏感，而LAA患者表现出对延迟治疗的相对抵抗力。这一差异可能归因于侧支循环状态的不同——LAA患者通常具有更优的侧支灌注和更慢的梗死进展，而CE或AF相关卒中与较差的侧支特征和更快的梗死增长相关。闭塞部位方面，MCA闭塞对时间更敏感，可能因为ICA闭塞可通过Willis环获得代偿血流，而MCA闭塞主要依赖更易受个体解剖差异影响的软脑膜侧支。性别差异方面，男性表现出更强的时间依赖性获益，推测可能与女性更好的侧支循环有关。卒中严重程度方面，NIHSS较高的患者对治疗延迟更敏感，可能反映更大的缺血区域和更差的侧支循环。这些发现为“晚期时间窗悖论”提供了观察性见解：确实存在一类具有内在更强侧支循环的患者亚群，无论治疗时机如何均能获得相似的良好结局。研究结论指出，CE卒中、MCA闭塞、男性和更严重卒中的患者对治疗延迟高度敏感，而LAA、ICA闭塞或较轻神经功能缺损的患者对延迟干预更具抵抗力。这些发现强调了个体化、基于患者特征的EVT患者筛选策略的潜在价值，超越固定的时间标准以优化结局。