《Cancer Medicine》：Diabetes Among Finnish Pancreatic Cancer Patients: Prevalence, Time Interval Between Diabetes and Cancer Diagnosis, and Overall Survival
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引言
新发糖尿病（new-onset diabetes, NOD）可能与胰腺癌（pancreatic cancer, PC）相关，需进一步研究以评估其作为PC筛查工具的潜力。
材料与方法
在这项纵向全国性登记研究中，纳入14,712例PC患者和1
引言
新发糖尿病（new-onset diabetes, NOD）可能与胰腺癌（pancreatic cancer, PC）相关，需进一步研究以评估其作为PC筛查工具的潜力。
材料与方法
在这项纵向全国性登记研究中，纳入14,712例PC患者和18年随访时间（2000–2018），研究人员旨在利用大型国家登记资料评估糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病率。生存分析按糖尿病状态和病程（长期糖尿病，即DM诊断早于PC >3年；NOD，即DM诊断早于PC 0–3年；或DM诊断于PC诊断之后）及治疗状态（根治性意图 vs. 姑息性意图）进行，采用多变量Cox回归分析。
结果
总体而言，18%的PC患者患有糖尿病。DM与PC诊断之间的中位时间间隔为4.8个月。在多变量Cox回归分析中，仅PC诊断后诊断的DM与更差生存相关，在姑息性意图治疗组（风险比（hazard ratio, HR）1.12，95%置信区间（confidence interval, CI）1.03–1.23，p = 0.011）和根治性意图治疗组（HR 1.44，95% CI 1.14–1.81，p = 0.002）均如此。在PC诊断前已诊断糖尿病的患者中，长期糖尿病或NOD均未显著影响生存。
结论
大多数糖尿病PC患者是在癌症诊断临近时被诊断DM。从糖尿病到临床可检测癌症的进展似乎很快——不足6个月。鉴于PC的侵袭性以及NOD可能是早期征象，筛查可能需要从糖尿病诊断时开始。PC诊断后作出的DM诊断与更差生存相关，这可能提示引起高血糖的胰腺肿瘤尤其具有侵袭性。
研究背景方面，胰腺癌（pancreatic cancer, PC）预后差，多数患者中位总体生存不足6个月，且与疾病分期无关；其侵袭性肿瘤生物学、对系统肿瘤治疗反应差、早期转移以及无症状病程共同导致晚期诊断。PC虽非最常见胃肠道肿瘤，但发病率每年约增加0.5%。唯一潜在治愈手段为根治性手术切除联合系统治疗，但仅10%–15%的PC患者适合根治性意图（curative intent, Cur）手术。识别和筛查高危人群是改善生存的基本途径之一。已明确的风险因素包括吸烟、过量饮酒、阳性家族史（即超过1名一级亲属患PC）以及CDKN2A等病理基因变异；糖尿病（diabetes mellitus, DM），尤其是新发糖尿病（new-onset diabetes, NOD），是PC的已知风险因素，但在部分新诊断糖尿病患者中，NOD常是潜在胰腺病理的早期表现，而非单纯风险因素。现有指南推荐筛查高危患者，PC筛查可能促使更早期诊断并改善生存；但目前尚无针对DM的监测推荐，NOD在PC筛查中的潜在作用及PC相关NOD的临床特征仍需进一步研究。基于此，研究人员利用高质量人群登记资料设计纵向登记研究，评估芬兰PC患者中DM的总体患病率（按根治性与姑息性治疗意图分组）、DM与PC诊断之间的时间间隔，以及糖尿病PC患者与非糖尿病PC患者在总体、治疗意图和糖尿病病程层面的生存差异。
研究人员开展了一项全国性纵向登记研究，纳入2000–2016年芬兰癌症登记处（Finnish Cancer Registry, FCR）识别的PC患者，随访延长至2018年；糖尿病和治疗状态由芬兰医疗保健服务登记处（Care Register for Health Care in Finland, HILMO）定义，HILMO包含住院和门诊数据。糖尿病按国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）编码定义，手术按北欧外科手术分类（Nordic Classification of Surgical Procedures, NCSP）识别，肿瘤治疗按HILMO中PC治疗期的肿瘤治疗操作码识别。因FCR中仅71%患者有分期数据且分类不一致、仅部分可靠，未将癌症分期纳入分析。患者分为DM+/Cur、DM+/Pal、DM-/Cur和DM-/Pal四组；根治性意图包括胰十二指肠切除、远端胰腺切除、全胰切除和未特指胰腺切除，开放与微创手术合并，无上述手术代码者归为姑息性意图（palliative intent, Pal），接受门诊探查或胆肠旁路但无根治性胰腺手术者亦归姑息组。时间间隔分析纳入2004–2016年PC患者，按DM诊断在PC前或后进行划分，最早与DM记录相关的医疗就诊定义为DM诊断日期。生存分析以癌症诊断日期为索引日期，采用Kaplan–Meier曲线和log-rank检验比较非糖尿病与PC前已诊断糖尿病者；对PC后诊断糖尿病者采用Simon–Makuch法估计生存函数，并以Mantel–Bryar检验比较。多变量Cox比例风险回归分析按根治性或姑息性治疗意图进行，糖尿病病程分为长期糖尿病（DM诊断早于PC >3年）、NOD（DM诊断早于PC 0–3年）或PC后诊断DM；PC后DM诊断和肿瘤治疗作为时间依赖协变量，比例风险假设以Schoenfeld残差评估，必要时分割时间轴；PC诊断与根治性手术或肿瘤治疗间隔超过1年者移除，并考虑交互作用；Cox模型校正年龄、性别、肿瘤治疗和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）。缺失数据者从相应分析中排除，统计使用SPSS 27.0.1和R 4.2.0 survival包。主要关键技术方法概括（不超过250字）：基于FCR和HILMO全国登记构建PC队列（2000–2016年诊断，随访至2018年，共14,712例），以ICD编码定义DM、以NCSP编码定义手术和肿瘤治疗；按DM状态与治疗意图分组；对2004–2016年亚组计算DM与PC诊断时间间隔；采用Kaplan–Meier、log-rank、Simon–Makuch、Mantel–Bryar及多变量Cox回归分析生存，并校正年龄、性别、肿瘤治疗和CCI。
研究结果如下。3.1 芬兰PC患者中糖尿病患病率及治疗选择：共纳入14,712例，男性6903例（47%）、女性7809例（53%），中位年龄73岁（范围19–103）。2681例（18%）PC患者有DM诊断；糖尿病PC患者中280/2681例（10%）接受根治性意图治疗，非糖尿病PC患者中902/12,031例（7.5%）接受根治性意图治疗。按ICD-10编码，118例（4.4%）为1型糖尿病（含复杂和不复杂阶段），1686例（62.9%）为无并发症2型糖尿病，633例（23.6%）为有并发症2型糖尿病，其余244例为其他或未特指类型糖尿病。通过全国登记资料按DM状态和治疗意图分组，得出PC患者DM总体患病率及根治性治疗选择比例。3.2 DM与PC诊断时间间隔：2004–2016年间，1606例（60%）在PC诊断前已诊断DM，718例（40%）在PC诊断后诊断DM；DM诊断与PC诊断的中位时间为?0.4年/4.8个月（25%–75%四分位?3.08–0.03）。PC诊断前DM诊断数增加，PC诊断后迅速下降；548例在PC诊断前6个月诊断DM。通过时间间隔分析得出DM诊断集中于PC诊断前后，且中位间隔不足6个月。3.3 生存：总体中位生存时间为4.24个月（95% CI 4.1–4.4，p = 0.007）。非糖尿病PC患者中位生存4.4个月（95% CI 4.2–4.6），糖尿病PC患者为3.4个月（95% CI 3.0–3.7，p < 0.001）。姑息性意图组中，糖尿病PC患者中位生存2.9个月（95% CI 2.6–3.2），非糖尿病PC患者为3.7个月（95% CI 3.6–3.9，p < 0.001）；根治性意图组中，糖尿病PC患者中位生存2.2年（95% CI 1.98–2.37），非糖尿病PC患者为1.8年（95% CI 1.32–2.35，p = 0.267），差异无统计学意义。多变量Cox回归分析中，仅PC诊断后诊断的DM与更差生存相关：姑息性意图组HR 1.12（95% CI 1.03–1.23，p = 0.011），根治性意图组HR 1.44（95% CI 1.14–1.81，p = 0.002）。在PC前诊断DM的患者中，长期糖尿病或NOD均未显著影响生存。通过Kaplan–Meier、Simon–Makuch及多变量Cox回归分析，得出糖尿病状态与生存的关联主要限于PC后诊断DM者。
讨论部分总结：本研究报告PC患者中DM患病率低于20%，低于可比研究；Amri et al.报告197例PC患者中38%有糖尿病，Hsieh et al.报告3200例PC患者中36%有糖尿病，差异可能反映PC患者数量和糖尿病定义不同。PC诊断前后DM诊断频率增加，且相当比例诊断发生于癌症诊断前不久或之后，提示部分DM可能为肿瘤本身导致的胰源性糖尿病。NOD似乎是筛查的有效群体，因DM/PC患者中新诊断DM比例较大；但普通人群DM高发而PC相对低发，对所有新诊断DM进行PC筛查 unlikely justified（原文意为不太可能合理）。DM发病年龄较大、体重下降和血糖恶化被提出作为PC相关DM的临床线索；END-PAC模型考虑NOD患者体重下降和血糖变化，由Sharma et al.提出，后由Hajibandeh et al.综述；但本研究中DM与PC中位间隔仅4.8个月，鉴于PC生物学侵袭性，监测新诊断DM的体重和血糖可能延迟潜在胰腺病理诊断。既往研究中，Mao et al.的系统综述和meta分析、Hank et al.的研究发现糖尿病与所有PC患者更高死亡率相关；Lv et al.的meta分析显示仅NOD与更差生存相关。本研究中Kaplan–Meier估计提示DM患者生存较差，但校正相关协变量后Cox回归中仅PC后诊断DM显示负效应；PC前诊断DM中，长期DM与NOD均未明显影响生存。仅癌症诊断后DM与更差生存相关的原因具有解释挑战性；若将PC后发生的DM视为继发于PC，则可解释为引起高血糖的PC是更侵袭性肿瘤，但应谨慎解释。研究优势包括样本量大、数据来自高质量全国登记；FCR实体瘤完整性超过90%，约97%经组织学验证；HILMO由芬兰健康与福利研究所维护，依法可利用公立和私立医疗信息。局限包括癌症分期不能纳入多变量分析；缺乏可靠同期血管操作数据，无法在生存中考虑，也不能区分局部与局部晚期癌症；缺乏吸烟状态、BMI和降糖药信息；缺乏胰腺炎史和PC家族史；缺乏实验室值和其他糖尿病诊断方法，部分个体可能被误分类为非糖尿病，导致误分类偏倚；排除胰腺神经内分泌肿瘤，但FCR不提供组织学亚型，可能包含少量罕见外分泌胰腺癌（如腺鳞癌和腺泡细胞癌）；HILMO基于电子患者信息系统，芬兰于2000年代初逐步建立，部分患者实际糖尿病病程不可靠；排除缺失数据者可能引入选择偏倚。研究结论翻译：在这个大型全国性队列中，约五分之一PC患者有DM诊断，大多数在PC诊断几年内或几乎紧接着PC诊断后诊断。这种紧密时间关系与既往发现一致，即NOD可作为PC早期症状。从糖尿病到临床可检测癌症的进展似乎很快。PC诊断后作出DM诊断与更差生存相关，可能提示引起高血糖的胰腺肿瘤尤其具有侵袭性。然而，在已有糖尿病患者中，长期或NOD均不影响总体生存。
