基于分子对接研究支持的1,3,4-噁二唑衍生物的合成、多参数表征与生物评价

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Multiparametric Characterization and Bio-evaluation of 1,3,4-Oxadiazole Derivatives Supported by Docking Studies

　　- 1,3,4-噁二唑的合成。- 采用光谱技术进行结构解析。- 所合成的化合物库中所有化合物均表现出对酶的可变活性。- 计算研究证实了其抗酶活性。**引言**含氧和氮的杂环化合物被广泛用于多种药物中以治疗不同疾病，例如癌症、胃溃疡、细菌和真菌感染[1]。含噁二唑（一种杂环核）的化合物展示了广泛的生物应用，如抗肿瘤[2]、抗氧化[3]、抗炎[4]、抗疟疾[5]、抗惊厥[6]、抗真菌[7]、抗菌药物[8]、抗糖尿病[9]、抗利什曼病[10]以及抗炎药物[11]。含有哌啶核（另一种杂环核心）的化合物具有作为抗菌[12]、抗炎和抗惊厥药物[13]的重要生物潜力。哌啶的低毒性有助于所设计药物生物特性的显现[14]。由于胰岛素功能障碍导致血糖水平升高，这种病症被称为糖尿病。α-葡萄糖苷酶抑制剂已被用于治疗Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病对公共健康的威胁正在迅速增加。2000年糖尿病患者数量为1.71亿，预计到2030年将上升至3.66亿[15]。脂氧合酶被用作抗过敏和抗炎药物，其在白三烯合成中的作用非常关键[16]。因此，紧急需要发现对这些酶具有强效抑制活性的新型药物，以治疗相关疾病。利用微波辅助方法可以在短时间内以高产率完成许多反应。微波的高能量可以引发那些用传统方法无法进行的反应[17]。计算化学在药物设计和药物发现过程中发挥着非常动态的作用。分子对接在预测各种药物与受体蛋白的相互作用位点、取向和结合亲和力方面提供了巨大帮助[18]。因此，分子对接使药物发现过程更加经济高效。目标化合物通过采用药效团杂化策略进行合理设计，将有益的噁二唑、磺酰胺、哌啶和乙酰胺基团结合在单一分子中，以获得理化性质和生物活性的协同增强。这些药效团的选取基于不同文献报告中关于其各自治疗重要性及互补结构特征的描述。在药物化学中，1,3,4-噁二唑环系统因其广泛谱系的生物活性而被视为特权结构，包括抗微生物、抗炎、抗氧化、抗癌活性以及酶抑制活性。噁二唑环也是酯基和酰胺基团的生物电子等排体，通过偶极-偶极和π-π相互作用，提高了代谢稳定性和对受体的亲和力以及脂溶性。磺酰胺衍生物的广泛药理活性，如酶抑制活性、抗炎活性、抗糖尿病活性和抗菌活性等，促使引入磺酰胺片段。从结构方面来看，磺酰基团使分子成为更好的氢键供体和受体，同时提高了分子的吸电子性，从而改善了结合取向、分子极性和生物选择性。含氮杂环常见于临床成功的药物中，添加哌啶环可增强构象灵活性、水溶性、膜渗透性和总体类药性。此外，哌啶功能团有助于在生物结合口袋中建立良好的疏水和离子相互作用。选择乙酰胺功能团是因为酰胺能够通过有效的氢键与蛋白质结合，并促进蛋白质-配体复合物在酶活性位点中获得更好的构象。因此，将这两种药效团结合在同一分子框架上，预计会产生多种结构优势，如增强的受体结合能力、更好的氢键相互作用、更好的亲脂-亲水平衡、增强的构象灵活性以及更好的药代动力学稳定性。因此，预计这种分子杂化方法将产生具有改善治疗活性的多功能生物活性分子，优于母体分子。所合成化合物的结构变化显著影响其生物潜力，支持了观察到的结构活性关系（SAR）[19]。我们此前曾对噁二唑的丙烯酰胺基衍生物进行了研究，涉及不同的常规和微波辅助反应时间、产率以及不同的生物潜力[20]。本研究工作旨在通过将不同的生物活性片段（包括乙酰胺、哌啶、噁二唑和4-甲氧基苯磺酰基团）结合成单一单元，合成乙酰胺的噁二唑类似物，以获得具有增强生物活性的药物。通过分别利用常规和微波辅助方法，将不同的乙酰胺与N-取代的1,3,4-噁二唑反应，以制备N-取代的1,3,4-噁二唑衍生物，从而找出在反应时间和产率方面最佳的合成方法。对该系列化合物的体外酶抑制潜力进行了评估，并结合分子对接研究（图1）。上述文献综述为当前研究奠定了基础。我们的当前研究旨在开发新的噁二唑基药物候选物，具有改善的药理活性和更少的不良反应，以治疗致命疾病并改善我们的药物开发计划。合成了一系列（6a-6i）1,3,4-噁二唑衍生物，对其分子结构进行细微修饰，以评估其对脂氧合酶（LOX）、脲酶和α-葡萄糖苷酶等引起各种疾病的酶的抑制潜力（见上述讨论）。采用多种光谱技术对生成的化合物库进行了实验表征，筛选了抗酶活性，并从计算角度进行了考察，以讨论药物开发和通路设计中的结构活性关系（SAR）。**章节摘要****实验部分**使用Jasco-320-A获取红外光谱。使用Bruker光谱仪记录¹H-NMR（600 MHz频率）和¹³C-NMR光谱（150 MHz频率），偶合常数以Hz表示，化学位移以ppm表示。使用四甲基硅烷（TMS）作为内标，氘代氯仿（CDCl₃）作为溶剂。采用溴化钾（KBr）压片法在Jasco-320-A光谱仪上进行测定。所有新合成化合物的熔点均使用Griffin和George熔点仪测定。**结果与讨论**本研究工作的目标是设计新的救命药物。按照方案1合成了1,3,4-噁二唑的N-取代乙酰胺衍生物，以实现当前研究的目标。将4-甲氧基苯磺酰基]哌啶-4-羧酸乙酯（1）转化为酰肼。酰肼进一步转化为1,3,4-噁二唑（3）。在最后一步，制备了各种1,3,4-噁二唑的乙酰胺衍生物，以获取生物活性化合物库（6a-6i）。**结论**合成了一系列新化合物，以寻找具有优异酶抑制潜力的独特化合物。采用常规和微波辅助方法合成了目标化合物。从反应时间和产率来看，微波辅助方法是更有效的合成方法。所有新合成化合物均通过IR、¹H-NMR和¹³C-NMR光谱数据进行了表征。对目标化合物进行了α-葡萄糖苷酶和脂氧合酶的筛选。**资金声明**本研究未获得外部资金支持。**未引用参考文献**[35]**作者贡献声明****Aziz-ur-Rehman：**指导、资源、方法论、概念化。**Javed Iqbal：**指导、项目管理、方法论、概念化。**Muhammad Athar Abbasi：**调查、数据整理、概念化。**Imdad Hussain：**撰写-审阅与编辑、资源、数据整理。**Abdullah R. Alzahrani：**可视化、验证、资源。**Abdullah Yahya Abdullah Alzahrani：**软件、调查、形式化分析。**Zia Ur Rehman：**软件、资源、调查。**Mohd Imran：****利益冲突声明**作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。作者声明不存在与本论文发表相关的利益冲突。**致谢**作者感谢沙特阿拉伯北部边境大学通过项目编号（NBU-CRP-2026-2043）对本工作提供的支持。