《Journal of Hand Surgery Global Online》：Metformin Use Is Associated With Reduced Rates of Primary Nerve Decompression Surgery and Revision in Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study
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摘要专业翻译
目的：2型糖尿病（T2DM）是压迫性神经病变的危险因素。本研究旨在明确二甲双胍使用是否与压迫性神经病变、原发性神经减压手术以及腕管松解术（CTR）和肘管松解术（CuTR）术后翻修率降低相关，同时控制并用的糖尿病药物。
方法：研究人员利用TriNe
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目的：2型糖尿病（T2DM）是压迫性神经病变的危险因素。本研究旨在明确二甲双胍使用是否与压迫性神经病变、原发性神经减压手术以及腕管松解术（CTR）和肘管松解术（CuTR）术后翻修率降低相关，同时控制并用的糖尿病药物。
方法：研究人员利用TriNetX联邦式研究网络开展了一项回顾性队列研究。按二甲双胍暴露情况对成年T2DM患者进行分层，暴露定义为5年内至少10次二甲双胍处方。主要结局为新发压迫性神经病变和神经减压手术。在单侧翻修队列中，结局为指数手术后30天至5年内的同侧翻修。1:1倾向性评分匹配在人口学特征、合并症及并用糖尿病药物方面平衡了队列。四项预设的药物分层敏感性分析分别针对胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）。CTR和CuTR翻修结果通过固定效应荟萃分析合并。
结果：匹配后，主要分析纳入260,823对患者。二甲双胍使用者的神经减压手术率较低（0.60% vs 0.72%；比值比[OR]，0.831 [0.776–0.889]），压迫性神经病变诊断率亦较低（2.78% vs 3.05%；OR，0.909 [0.879–0.941]）。手术层面的关联在不并用胰岛素时更强（OR，0.727 [0.662–0.799]），在并用胰岛素时减弱至无统计学意义（OR，0.948 [0.836–1.076]），但诊断层面的关联仍然存在。在单侧腕管或肘管综合征患者中，二甲双胍使用者的同侧翻修率较低（合并OR，0.711 [0.533–0.950]）。二甲双胍使用者的维生素B12水平也较低（均值，646.4 vs 707.4 pg/mL），与持续二甲双胍暴露一致。
结论：在T2DM患者中，二甲双胍使用与神经减压手术发生率及CTR和CuTR术后同侧翻修率降低相关，各敏感性分析结果方向一致。这些发现提示，维持二甲双胍治疗可能带来超越血糖控制之外的获益。需要前瞻性研究验证这些发现。
研究类型/证据等级：预后性研究，II级。
论文解读
一、研究背景与目的
2型糖尿病（T2DM）是压迫性神经病变的独立危险因素，包括腕管综合征（CTS）和肘部尺神经病变。合并糖尿病的患者在接受腕管松解术（CTR）后并发症发生率更高，翻修手术风险也更大。既往研究显示，糖尿病可独立预测术后1年内的翻修CTR。然而，尚无研究探讨二甲双胍——T2DM的一线治疗药物之一——是否影响压迫性神经病变的发生率、原发性神经减压手术或后续翻修手术。临床前模型中，二甲双胍已显示出神经保护特性，包括周围神经的抗炎作用、促进轴突再生和神经营养因子上调。这些效应部分通过自噬（一种细胞降解和再循环过程）介导，而其他常用T2DM药物（包括胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]和胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1 RA]）也可调节自噬。因此，研究二甲双胍的神经保护贡献需要对并用药进行系统控制。本研究的目的是在控制并用糖尿病药物的情况下，确定二甲双胍使用是否与T2DM患者压迫性神经病变、原发性神经减压手术以及CTR和肘管松解术（CuTR）后翻修率降低相关。
二、研究方法概述
研究人员使用TriNetX联邦式电子健康记录研究网络开展回顾性队列研究，该网络汇总了美国80多个医疗机构超过1.17亿患者的去标识化数据。研究纳入2007年1月1日至2020年12月31日期间诊断为T2DM（ICD-10编码E11）的成年患者（≥18岁），数据可随访至2025年以允许指数日期后最多5年的随访。排除估算肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73 m2或慢性肾病4期、5期或终末期肾病的患者（二甲双胍禁忌证）。患者按二甲双胍暴露状态分层，定义为指数日期后5年随访窗口内至少接受10次二甲双胍处方。对照组为同一窗口内无二甲双胍处方的T2DM患者。采用1:1倾向性评分匹配（卡尺为0.1个标准差），匹配变量包括年龄、性别、种族/民族、体重指数、糖化血红蛋白、糖尿病神经病变、甲状腺功能减退、慢性肾病、尼古丁依赖、并用糖尿病药物及其他合并症和并用药物。主要结局为新发压迫性神经病变（CTS、肘管综合征[CuTS]、Guyon管综合征或跗管综合征的复合终点）和新发神经减压手术（CTR、CuTR、Guyon管松解术或跗管松解术的复合终点）。单侧翻修队列纳入患有单侧CTS或CuTS并行同侧CTR或CuTR的患者，结局为指数手术后30天至5年内的同侧翻修。此外，还进行了四项预设的药物分层敏感性分析，分别针对胰岛素（不含胰岛素组和两组均含胰岛素组）以及SGLT2i/GLP-1 RA（两组均不含组和两组均含组）。
三、研究结果
主要风险分析：倾向性评分匹配后共纳入260,823对患者。二甲双胍使用者的神经减压手术复合终点率低于对照组（0.60% vs 0.72%；OR，0.831；95% CI，0.776–0.889；P < .001），CTR（0.46% vs 0.55%；OR，0.844）和CuTR（0.14% vs 0.17%；OR，0.817）方向一致。诊断层面复合终点（CTS、CuTS、Guyon管综合征或跗管综合征）同样显示二甲双胍使用者发生率较低（2.78% vs 3.05%；OR，0.909；95% CI，0.879–0.941；P < .001）。
并用胰岛素分析：在不并用胰岛素的患者中（每组n = 153,342），二甲双胍使用者的神经减压手术几率更低（OR，0.727；95% CI，0.662–0.799；P < .001）。当两组均使用胰岛素时（每组n = 55,160），手术层面关联无统计学意义（OR，0.948；95% CI，0.836–1.076；P = .410），但诊断层面关联仍然显著（OR，0.924；0.866–0.985；P = .016）。
并用SGLT2i和/或GLP-1 RA分析：两组均不含这些药物时关联更强（OR，0.803；95% CI，0.739–0.873；P < .001），两组均含时关联减弱但仍显著（OR，0.874；95% CI，0.778–0.981；P = .023），诊断层面关联未达统计学意义（OR，0.944；0.883–1.008；P = .084）。
单侧CTR/CuTR翻修：单侧CTS行CTR的患者中，二甲双胍使用者的同侧翻修率低于对照组（2.8% vs 4.2%；OR，0.653；95% CI，0.459–0.929；P = .017）。单侧CuTS行CuTR的患者中，两组翻修率无显著差异（3.5% vs 4.1%；OR，0.848；P = .521）。合并后，二甲双胍使用者的翻修率低于对照组（3.0% vs 4.2%；合并OR，0.711；95% CI，0.533–0.950；P = .021；I2 = 0%）。
维生素B12水平：二甲双胍使用者的维生素B12水平低于对照组（均值，646.4 vs 707.4 pg/mL；中位数，518 vs 548 pg/mL；P < .001），该差异在所有药物分层中方向一致，提示二甲双胍暴露具有持续性。
四、讨论与结论
二甲双胍使用与T2DM患者神经减压手术几率降低17%（复合OR，0.831）相关，新发压迫性神经病变诊断降低9%（复合OR，0.909），指数手术后同侧翻修几率降低29%（合并OR，0.711）。观察到的关联可能由二甲双胍的神经保护效应解释，多种机制汇聚于自噬相关通路。自噬对施万细胞功能至关重要，其失调促进糖尿病神经病变进展。在2型糖尿病小鼠中，二甲双胍恢复了AMPK介导的自噬并减少坐骨神经的氧化应激；二甲双胍还抑制NF-κB介导的神经炎症，通过神经营养因子上调和M2巨噬细胞极化促进轴突再生。在腕管综合征中，AMPK激活可减少体外滑膜下结缔组织细胞的胶原沉积和纤维化重塑。
胰岛素分层分析显示，二甲双胍的保护性关联在不并用胰岛素时更强，在两组均用胰岛素时手术层面减弱至无统计学意义，但诊断层面仍显著。胰岛素通过mTOR激活抑制自噬，可能抵消二甲双胍的AMPK介导的自噬诱导，这种药理学拮抗可能解释观察到的减弱效应。然而，需要胰岛素的患者糖尿病更晚期、基线神经损害更重，因此减弱效应可能是多因素的。
SGLT2i/GLP-1 RA分层呈现平行梯度：两组均不含这些药物时关联最强，均含时减弱。这些药物在糖尿病啮齿动物周围神经及阿尔茨海默病和帕金森病模型中独立激活自噬（通过AMPK依赖和非依赖机制），与二甲双胍的自噬介导神经保护存在重叠，可能部分降低可检测的二甲双胍特异性效应。
二甲双胍神经保护假说并非得到普遍支持。哥本哈根胰岛素和二甲双胍治疗试验（CIMT）中，二甲双胍与体位性血压下降增加相关，提示对心血管自主神经病变有不良影响，但未观察到振动觉阈值的变化。糖尿病预防计划及其结局研究中，二甲双胍在15年内降低了糖尿病发生率，但复合微血管结局与安慰剂无差异。
在单侧CTS或CuTS患者中，二甲双胍使用与同侧翻修减少相关，主要由翻修CTR减少驱动。糖尿病是翻修CTR的既定危险因素。二甲双胍队列中较低的维生素B12水平可作为药物依从性的替代指标，提示持续暴露。由于二甲双胍相关的维生素B12缺乏预计会恶化神经病变结局，使结果偏向零值，因此观察到的保护性关联可能是保守估计。
本研究存在若干局限性：TriNetX不编码手术侧别，同侧翻修通过限定单侧CTS或CuTS患者中重复指数CPT编码来操作化，可能将对侧手术误分类为翻修；适应证偏倚可能夸大保护性关联；二甲双胍在肾功能不全中禁用，排除了晚期肾病和更高神经病变风险的患者；无法控制的未测量混杂因素包括手术技术、外科医生经验和症状严重程度；暴露定义要求至少10次二甲双胍处方，暴露患者必须持续就医才能符合条件，可能存在不朽时间偏倚和暴露错分；维生素B12信号无法确认依从性或区分持续与间歇使用；未进行多重比较校正；CuTR分析存在部分机构数据返回不完整的问题；回顾性观察设计无法推断因果关系。
研究结论为：维持二甲双胍治疗可能对伴有压迫性神经病变的T2DM患者带来超越血糖控制之外的获益；需要开展包含神经传导数据、依从性验证和标准化手术指征的前瞻性研究来验证这些发现。这些数据不支持仅为减少后续神经松解手术而处方二甲双胍，但提示对已有或存在压迫性神经病变风险的T2DM患者，维持二甲双胍治疗可能具有神经保护获益。
