葛缕子（Carum carvi L.）通过抑制STAT1介导的炎症反应缓解皮肤色素减退

《Journal of Ethnopharmacology》：Carum carvi L . alleviates skin depigmentation by suppressing STAT1-mediated inflammatory responses

　　# 摘要## 民族药理学相关性白癜风是一种获得性色素脱失性疾病，其特征为CD8⁺ T细胞介导的黑素细胞破坏。尽管JAK抑制剂显示出疗效，但其临床应用受限于不良反应、高成本和儿童禁忌。孜然芹（*Carum carvi* L.，CCL）是维吾尔族和藏族传统医学中备受推崇的药用植物，常被处方用于治疗难治性皮肤病，尤其是白癜风。## 研究目的我们旨在评估CCL对白癜风的治疗效果，阐明其潜在的药理学机制，并鉴定其潜在活性单体。## 方法与材料我们利用单苯醚诱导的白癜风小鼠模型，评估口服CCL后的宏观、组织学和分子恢复情况。为阐明药理学机制并鉴定关键生物活性成分，我们整合了RNA测序、UPLC-Orbitrap-MS/MS化学剖析、网络药理学、血清成分筛选和分子对接。随后通过B16F10细胞实验和体内小鼠模型对鉴定出的候选单体进行了验证。## 结果在体内，CCL和罗布宁均恢复了色素沉着，恢复了黑色素沉积和功能性的毛囊黑素细胞。体外和体内实验证实，罗布宁抑制了STAT1激活并减弱了下游CXCL9/10趋化因子级联反应。这种靶向调节减少了局部炎症，表现为巨噬细胞浸润减少和向促修复表型（CD206⁺）巨噬细胞的转变，并限制了CD8⁺ T细胞募集。## 结论CCL及其活性单体罗布宁有效减轻了免疫介导的黑素细胞破坏并促进色素沉着恢复。罗布宁通过抑制STAT1-巨噬细胞-CD8⁺ T细胞炎症轴，推动靶向治疗干预。这些发现表明CCL是治疗白癜风的有前景的多靶点天然疗法。---# 引言白癜风表现为皮肤色素的获得性丧失，由表皮黑素细胞的自身免疫性破坏驱动。全球范围内，白癜风影响约0.5%至2%的人口，作为一种慢性皮肤病，造成了巨大的流行病学负担。约50%的患者在20岁前发病，面临长期甚至终身的疾病管理挑战。由于临床轨迹高度不可预测和治疗反应的显著个体差异，其临床管理仍然极具挑战性；一些患者的皮损可能长期处于静止状态，而另一些患者则经历快速进展或频繁复发。除了色素丧失带来的身体影响外，白癜风还带来深远的社会心理负担，显著损害患者的生活质量。此外，广泛的流行病学和遗传学数据显示，白癜风显著增加了合并自身免疫性疾病的风险，如自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血和斑秃，凸显了潜在的全身免疫失调。当代研究表明，白癜风的发病机制高度复杂，涉及遗传易感性、环境触发因素、氧化应激、自身免疫反应和代谢失调之间的复杂相互作用。在这些因素中，局部皮肤免疫微环境的异常激活越来越被认为是启动和维持疾病进展的关键驱动因素。在白癜风发展过程中，皮肤驻留和浸润的巨噬细胞感知皮损周围皮肤的局部氧化应激和炎症刺激，从而启动并放大炎症级联反应。在干扰素-γ（IFN-γ）刺激下，巨噬细胞发生促炎极化并激活STAT1信号通路，驱动关键趋化因子（特别是CXCL9和CXCL10）的强烈转录和分泌。这些趋化因子与循环中的CD8⁺ T细胞上的CXCR3结合，建立了一个自我维持的正反馈环路，持续促进CD8⁺ T细胞浸润和黑素细胞清除。因此，虽然CD8⁺ T细胞介导的黑素细胞破坏代表了自身免疫级联反应中的核心执行事件，但其初始激活和持续募集关键依赖于这种上游固有免疫调节。因此，抑制STAT1驱动的巨噬细胞极化代表了一种诱人的上游策略，可以同时破坏白癜风中的固有和适应性免疫轴。目前，使用局部应用的JAK1/2抑制剂（如芦可替尼乳膏）来靶向这一级联反应已成为主要的临床选择。III期试验数据显示，24周治疗后的临床有效率低于30%，并伴有痤疮、涂抹部位瘙痒和鼻咽炎等不良反应。真实世界研究强调了不同解剖部位治疗反应的显著差异。一个特别关键的限制是其黑色框警告，禁止在12岁以下儿童中使用。此外，JAK抑制剂的高成本、长期维持治疗的必要性以及停药后的高复发率严重限制了其采用。因此，迫切需要开发负担得起、有效且安全的天然产物疗法，以有效调节这一特定的炎症轴。这种未满足的临床需求推动了民族药理学研究转向传统植物药物。孜然芹（*Carum carvi* L.，CCL，当地称为Kereviz）是伞形科药用植物，在维吾尔族和藏族传统医学体系中占有重要地位，并被临床用于治疗难治性皮肤病，尤其是白癜风。在《中国医学大辞典·维吾尔医学卷》中，CCL被记载为一种具有干燥-温热性质的传统草药，用于缓解慢性炎症性皮肤病。这一传统应用与现代认识相符，即局部免疫失调驱动白癜风发病机制，为研究CCL的免疫调节作用提供了民族药理学依据。具体而言，在维吾尔族临床实践中，CCL作为经典复方制剂中的主要植物成分，如阿提里拉力蜜丸，已被广泛用于刺激局部色素沉着和恢复白癜风皮损的免疫稳态。鉴于其临床应用历史和耐受性，CCL是治疗白癜风的可行候选药物。然而，其具体的药效物质基础和抗白癜风效应的分子机制仍有待阐明。在本研究中，我们在白癜风小鼠模型中评估了CCL的治疗效果，并研究了其生物活性成分。通过这种方法，我们旨在确定CCL是否通过调节STAT1驱动的巨噬细胞极化来减轻白癜风进展。在这里，我们鉴定出罗布宁作为CCL的关键生物活性成分，并评估了其抑制STAT1激活和促炎巨噬细胞标志物的能力，从而揭示了一个限制下游CD8⁺ T细胞募集的上游机制，阐明了CCL的治疗原理。---# 节选内容## 试剂和材料孜然芹（*Carum carvi* L.，CCL）药材（批号：C202402001）产自西藏，于2024年2月从河北嘉恒冷背药业有限公司购买。植物鉴定由中国科学院新疆理化技术研究所副教授卢春芳完成。凭证标本保存在中国科学院新疆生态与地理研究所标本馆（XJBI），中国乌鲁木齐（编号：## CCL在体内改善色素脱失并促进黑色素恢复为评估CCL在体内的宏观和组织学治疗效果，我们建立了单苯醚诱导的白癜风小鼠模型，并评估了连续口服给药后的皮肤色素沉着恢复情况（图1A）。在整个60天的实验期间，定期监测显示各组之间无明显体重下降，表明CCL未表现出明显的全身毒性（图1B）。宏观和组织学评估表明，CCL治疗显著## 讨论白癜风仍然难以治疗，因为有效的治疗需要同时控制局部免疫反应和恢复色素沉着。CCL传统上在维吾尔族和藏族医学中用于皮肤病和炎症性疾病，但其对白癜风的潜在效果仍不明确。在本研究中，我们采用了从全提取到活性化合物的顺序策略，评估了CCL及其血清可及成分罗布宁在单苯醚诱导的## 结论总之，通过采用系统的全提取到活性化合物框架，本研究表明孜然芹（*Carum carvi* L.，CCL）减轻了单苯醚诱导的色素脱失和局部皮肤炎症。整合血清剖析和功能试验鉴定出罗布宁作为重现CCL STAT1抑制活性的关键生物利用度成分。机制上，CCL和罗布宁抑制STAT1翻译后磷酸化，导致CXCL9/CXCL10减少## CRediT作者贡献声明王宏志：可视化、软件、形式分析。赵景成：可视化、方法学、数据管理。阎雪花：写作—审阅与编辑、监督、概念化。李治坚：写作—审阅与编辑、监督、项目管理、经费获取、概念化。周凡：写作—审阅与编辑、监督、资源、项目管理、经费获取、概念化。孙万成：写作—初稿、可视化、验证。## 利益冲突声明作者确认本文内容不存在利益冲突。## 数据可用性数据将根据要求提供。## 致谢感谢以下基金提供的财务支持：新疆维吾尔自治区自然科学基金青年科学基金（2024D01C307，周凡）、新疆维吾尔自治区天池人才引进项目、新疆医科大学人才专项资金（0103010211，周凡）、新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年科学基金（2025D01E49，李治坚）、开放课题---孙万成 | 魏文静 | 徐登秋 | 阿不都热伊木·阿力木江 | 王宏志 | 赵景成 | 阎雪花 | 李治坚 | 周凡