恩替诺他联合依西美坦治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌：EOC103A3101随机对照试验长期总生存结果

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Entinostat plus exemestane for hormone receptor-positive advanced breast cancer: long-term overall survival results from the EOC103A3101 randomized controlled trial

　　

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂恩替诺他联合依西美坦已在EOC103A3101随机试验（NCT03538171）中显示，可改善内分泌治疗失败后激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS）。本研究报道长期总生存期（OS）结果。本研究将354例内分泌治疗后复发或进展的HR⁺/HER2^- ABC患者按2:1随机分组，接受恩替诺他联合依西美坦（n=235）或安慰剂联合依西美坦（n=119）治疗。中位随访31.8个月后，恩替诺他-依西美坦组中位OS为38.6个月（95%置信区间[CI]：29.6–44.0），安慰剂-依西美坦组为29.2个月（95% CI：22.5–41.6）（风险比[HR] 0.83，95% CI：0.62–1.10，P=0.184）。当校正后续抗肿瘤治疗如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，或内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和化疗联合方案后，恩替诺他-依西美坦组显示出更明显的OS获益。基于符合方案集（PPS）的敏感性分析显示更显著的OS获益。恩替诺他-依西美坦组停药后化疗时间和无化疗生存期中位数分别为11.7和9.3个月，而安慰剂-依西美坦组分别为6.8和5.6个月（两者P<0.05）。恩替诺他-依西美坦组65.5%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE），未观察到新的安全性信号。总之，在内分泌治疗失败后的HR⁺/HER2^- ABC患者中，恩替诺他联合依西美坦与数值上更长的OS相关，且安全性可接受。

研究背景：激素受体阳性（HR⁺）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）晚期乳腺癌（ABC）约占乳腺癌的70%，疾病负担显著。一线常采用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗，但原发或继发内分泌耐药常见，约12.5%患者在6个月内进展；进展后缺乏普遍接受的标准治疗。对于PI3K和ESR1野生型患者，可选CDK4/6抑制剂再挑战或加用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，但PALMIRA和PACE研究提示继续同一种CDK4/6抑制剂疗效有限，MAINTAIN和postMONARCH研究提示换用不同CDK4/6抑制剂可能带来有限PFS获益但无明确OS优势；依维莫司在芳香化酶抑制剂后进展有获益，但真实世界CDK4/6经治患者中位PFS仅6个月；elacestrant和capivasertib等新疗法获益有限且常依赖生物标志物亚组。表观遗传失调驱动内分泌抵抗，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）参与肿瘤生长、基因表达调控和治疗抵抗，HDAC抑制剂成为有前景策略。ACE试验显示chidamide联合依西美坦延长PFS但未观察到OS改善；恩替诺他选择性抑制I类和IV类HDAC，临床前可上调雌激素受体和芳香化酶表达、恢复内分泌敏感性并逆转获得性耐药。ENCORE301 II期显示PFS和OS获益，E2112 III期未显示；中国EOC103A3101 III期显示恩替诺他较安慰剂显著改善PFS（6.32 vs3.72个月）且安全性可接受，已获国家药品监督管理局批准，中国指南推荐HDAC抑制剂用于CDK4/6抑制剂进展后HR⁺/HER2^- ABC。长期OS获益仍不明确。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，报道EOC103A3101长期OS结果、长期安全性及探索性生物标志物，具有重要意义。

关键技术方法：该研究为在中国35家临床中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验（NCT03538171）。纳入354例内分泌治疗后复发或进展的HR⁺/HER2^- ABC女性，按2:1随机接受依西美坦25 mg/d联合恩替诺他5 mg/周或安慰剂5 mg/周，28天为一周期。本分析预设次要终点为OS，事后终点包括停药后化疗时间（TTC）和无化疗生存期（CFS），并更新长期安全性；探索性分析采集恩替诺他组治疗前及第二周期第1天外周血单核细胞（PBMC），以质谱检测组蛋白乙酰化位点，分析其与疗效关联，并构建机器学习模型预测治疗反应。

研究结果：
患者：354例随机，均至少接受一剂并纳入全分析集（FAS）和安全性集（SS），PPS 331例（93.5%），排除23例因无治疗后肿瘤评估、依从性差、禁用药物及符合排除标准。
总生存期：截至2024年4月8日，中位随访31.8个月，恩替诺他-依西美坦组死亡138/235（58.7%），安慰剂组76/119（63.9%），OS数据成熟度60%；中位OS 38.6个月（95%CI 29.6–44.0）vs 29.2个月（95%CI 22.5–41.6），HR 0.83（95%CI 0.62–1.10，P=0.184），相对死亡风险降低17%；3年OS率51% vs 47%，4年41% vs 36%；PPS中位OS 39.0 vs 34.0个月，HR 0.78（95%CI 0.59–1.05，P=0.101）。亚组结果与总体一致；既往挽救化疗患者（n=137）中位OS 25.3 vs 13.8个月，HR 0.62（95%CI 0.40–0.94）。
校正后续抗肿瘤治疗后的总生存期：184例（78.3%）vs 101例（84.9%）接受后续抗肿瘤治疗；常见后续治疗为化疗56.6% vs 66.4%、内分泌41.3% vs 44.5%、CDK4/6抑制剂16.2% vs 26.1%、草药提取物9.8% vs 3.4%。FAS校正CDK4/6抑制剂、内分泌治疗、化疗和草药后HR 0.75–0.78；PPS校正CDK4/6单药或CDK4/6+内分泌+化疗及加入草药后OS获益有统计学意义（P<0.05）。排除草药敏感性分析FAS HR 0.73–0.78；校正CDK4/6或内分泌+CDK4/6+化疗后FAS达统计学意义；PPS原模型HR 0.73（95%CI 0.54–0.99，P=0.046）。
停药后化疗时间与无化疗生存期：恩替诺他组TTC中位11.7 vs 6.8个月，HR 0.70（95%CI 0.53–0.92，P=0.012）；CFS中位9.3 vs 5.6个月，HR 0.75（95%CI 0.59–0.96，P=0.023）。
安全性：任何级别TEAE 97.9% vs 79.8%，治疗相关95.7% vs 69.7%；≥3级TEAE 65.5% vs 20.2%；常见≥3级为中性粒细胞计数下降43.8%、血小板计数下降8.5%、白细胞计数下降6.8%、γ-谷氨酰转移酶升高6.4%、贫血4.7%；无新安全信号。
生物标志物分析：PBMC质谱分析显示治疗前风险相关乙酰化标志物富集DNA损伤、端粒应激和去乙酰化组蛋白的HDACs通路；H2BC1_K59高乙酰化与更长生存相关；治疗后H2BC1_K59和UGT2A3_K332为保护因素；乙酰化变化中H4C1_K32和H2BC21_K58升高为保护因素；基于乙酰化变化的机器学习模型（含TMEM192_K201、CALM2_K116、COPS7B_K6等）预测治疗反应AUC 0.75（95%CI 0.68–0.83）。这些结果提示恩替诺他联合依西美坦在HR⁺/HER2^- ABC内分泌失败后数值延长OS、延迟化疗并改善CFS，安全性可控，并发现初步乙酰化生物标志物。

讨论部分总结：讨论指出中位OS差异9.4个月但主要分析未达统计学显著，主要因研究未针对OS检验把握度；OS获益与PFS一致，既往挽救化疗亚组OS延长约11.5个月；恩替诺他延迟后续化疗并改善CFS；校正后续治疗后OS获益更明显；长期安全性可控无新信号。与ENCORE301一致，与E2112不同，差异可能涉及人群基线、既往CDK4/6比例、研究执行、治疗持续时间（E2112恩替诺他组中位79.5天 vs 本研究140天）、地区民族表观遗传和基因突变差异；系统综述meta分析显示PFS改善但OS无统计学显著，需谨慎因数据不成熟。与PALOMA-3/MONARCH2二线CDK4/6+氟维司群OS延长约6.9–9.4个月提供背景；ACE试验PFS改善OS未显著；本研究人群疾病负担较高、绝经前后均有；CDK4/6后设置需进一步评估，因本研究既往CDK4/6暴露比例低。生物标志物方面，既往多关注全局赖氨酸乙酰化，本研究采用质谱检测位点特异性乙酰化；TMEM192_K201贡献大，TMEM192为溶酶体膜蛋白，与溶酶体-自噬-凋亡轴相关；UGT2A3_K332保护，UGT2A3在药物代谢器官表达；富集通路包括HDACs去乙酰化组蛋白、HATs乙酰化组蛋白、DNA损伤修复、细胞周期和细胞对激素刺激反应。局限性：后续治疗非随机可能偏倚，虽Cox校正但残余混杂；既往CDK4/6暴露比例低；生物标志物仅在恩替诺他组分析限制预测效应区分，需含对照验证。

研究结论译文：总之，本研究显示恩替诺他联合依西美坦显著改善内分泌治疗后进展的HR⁺/HER2^- ABC患者PFS，并与数值上更长的OS相关；OS优势在既往接受挽救化疗患者中尤其明显；长期随访进一步支持恩替诺他良好的安全性，未观察到新安全信号；这些发现提示恩替诺他是HR⁺/HER2^- ABC有前景的治疗选择，在治疗选择有限的情况下兼具疗效和安全性。