lncRNA SNHG29通过RPS-磷酸化CYLD轴在线粒体水平调控利妥昔单抗耐药弥漫大B细胞淋巴瘤细胞凋亡

《Scientific Reports》：lncRNA SNHG29-RPS-CYLD axis is mitochondrially localized and mediates apoptosis in rituximab-resistant DLBCL

**摘要**弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），部分病例对一线利妥昔单抗（RTX）治疗产生耐药，导致预后不良。我们之前的研究发现，磷酸化柱状瘤病基因（CYLD）是调控RTX耐药DLBCL细胞凋亡的一个靶点。鉴于长链非编码RNA（lncRNA）在凋亡调控中日益凸显的作用，且CYLD相关lncRNA在各种实体恶性肿瘤中逆转药物耐药的现象，本研究旨在探讨lncRNA是否能够通过调控磷酸化CYLD促进RTX耐药DLBCL细胞凋亡及其分子机制。我们通过剂量递增策略构建RTX耐药DLBCL模型，并通过活性氧（ROS）通量评估线粒体功能障碍。整合多组学分析，结合RNA测序（STAR v2.7.10a，https://www.encodeproject.org/data-standards/rna-seq/long-rnas/）与计算生物学及生化方法，鉴定出CYLD为凋亡枢纽基因，*SNHG29*为耐药中介因子。机制研究采用线粒体亚组分分离、免疫共沉淀（Co-IP）及慢病毒干扰技术。临床前验证使用异种移植小鼠模型和临床样本，并结合高通量转座酶可及染色质测序（ATAC-Seq，Bowtie2 v2.2.9，https://www.encodeproject.org/experiments/ENCSR637XSC/）、染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）及贝叶斯网络建模。通过本研究，我们发现磷酸化CYLD高表达参与DLBCL的肿瘤发生与进展，是DLBCL对RTX耐药的核心调控机制。*SNHG29*是一种与DLBCL对RTX治疗耐药相关的lncRNA。*SNHG29*通过与核糖体蛋白（RPS）协同作用于CYLD，下调*SNHG29*可下调线粒体上的磷酸化CYLD水平，促进RTX耐药DLBCL细胞凋亡。核转录因子κB（NF-κB）参与该*SNHG29*-RPS-CYLD轴调控机制。本研究揭示了*SNHG29*-RPS-CYLD轴在线粒体水平调控利妥昔单抗耐药（RTX耐药）DLBCL细胞凋亡的分子机制，为药物开发提供了新的靶点。