调节性细胞死亡的代谢标志

《Cell Research》：Metabolic hallmarks of regulated cell death

专业摘要翻译 调节性细胞死亡（RCD）以其独特的分子执行机制为特征，但其启动、进展及生物学后果日益被认为受细胞代谢所塑造。生物能量状态、氧化还原稳态、营养物可用性、金属离子代谢、炎症代谢以及细胞器功能共同决定了细胞对死亡的易感性，并影响多种RCD程序的激活与执行。在本综述中，研究人员综合了已被确立、经独立验证以及近期提出的RCD形式的代谢标志，强调了其机制多样性及广泛的代谢趋同性。随后，研究人员审视了维持代谢稳态的内源性机制，并讨论了这些机制的破坏如何在人类疾病和治疗背景下重塑细胞死亡反应。综上所述，这些见解提供了RCD代谢景观的指南，揭示了代谢不仅是细胞死亡的修饰因子，更是决定细胞何时、如何以及以何种后果死亡的根本性决定因素。最后，研究人员讨论了关键的概念性与机制性挑战，以及治疗性利用RCD代谢控制的新兴机遇。

论文主体内容总结

调控RCD的代谢原则

代谢状态约束细胞命运：细胞存活于应激的能力取决于生物能量、氧化还原和离子稳态的协调维持，而不仅仅是三磷酸腺苷（ATP）的产生。一旦这些系统解偶联，适应性反应失败，不可逆损伤随之而来。严重的ATP耗竭会损害膜运输、蛋白质稳态和生物合成维持，从而破坏基本细胞功能。然而，RCD并非仅仅源于灾难性的能量耗竭。在许多情况下，细胞在代谢活动仍然显著时启动死亡程序。例如，凋亡细胞保留足够的ATP以支持半胱天冬酶（caspase）激活和膜重塑，而严重的能量衰竭往往倾向于溶解形式的细胞崩解。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）耗竭进一步说明了代谢失衡如何约束细胞命运。聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）的过度激活消耗NAD⁺，损害糖酵解和线粒体呼吸，从而驱动parthanatos特有的能量崩溃。同样，持续的钠或钙内流对ATP依赖性离子泵施加过度的能量需求，产生线粒体功能障碍和代谢耗竭的自我强化循环。代谢约束不仅仅是损伤的被动结果，它们主动塑造死亡易感性。抗氧化能力有限、代谢灵活性受限或线粒体依赖性高的细胞通常表现出对代谢应激的选择性脆弱性。

死亡模式源于重叠的代谢状态：传统的分类系统倾向于将RCD模式呈现为不同的生化降解程序。然而，这些通路背后的代谢特征广泛重叠。线粒体功能障碍、氧化应激、磷脂重塑和营养限制在许多看似独立的死亡程序中反复出现。铁死亡（ferroptosis）尤其体现了这种趋同性。尽管其操作性定义依赖于铁依赖性脂质过氧化，但铁死亡涉及非铁依赖性的氧化还原失衡、改变的线粒体代谢、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）耗竭和磷脂重塑。坏死性凋亡（necroptosis）同样与线粒体活性氧（ROS）的产生和能量恶化有关，而细胞焦亡（pyroptosis）则出现在以过度糖酵解和改变代谢物信号为特征的炎症状态下。这些重叠表明，至少某些死亡模式之间的差异可能反映了细胞和代谢背景的变化，而非完全独立的生物学程序。不同的执行表型可以从相关的代谢紊乱中出现，具体取决于营养物可用性、应激强度、细胞谱系和组织微环境。

细胞器应激创造空间代谢脆弱性：在亚细胞水平上，代谢功能障碍以空间组织的方式演变，因为细胞器具有不同的代谢功能和应激缓冲能力。因此，受代谢损伤影响的初级细胞器会影响死亡信号的点燃、放大和传播方式。线粒体在RCD中占据中心位置，因其在能量生产、ROS生成、铁代谢和整合细胞应激信号中的关键作用。线粒体功能障碍调控多条死亡通路，但结果取决于应激的类型和强度。溶酶体是另一个主要的代谢整合轴。除了其降解功能外，溶酶体还调节营养回收、脂质周转、细胞内金属储存和自噬通量。溶酶体完整性的破坏可能损害细胞内区室化，允许水解酶和储存的代谢物影响细胞应激反应和损伤传播，最终导致溶酶体依赖性细胞死亡。内质网（ER）协调蛋白质折叠、脂质合成和钙稳态。持续的ER应激破坏蛋白质稳态和细胞器通讯，从而放大线粒体功能障碍和炎症信号。其他细胞器如过氧化物酶体、脂滴、高尔基体和细胞核也参与氧化还原调节、脂质处理、膜运输和应激信号传导。

执行机器放大代谢崩溃：典型的执行蛋白是RCD表型的重要介质。半胱天冬酶、gasdermin、混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）及相关效应子驱动膜破坏和不可逆的结构解体。然而，越来越多的证据表明，它们的激活经常受到代谢条件的影响，这些条件决定了细胞是适应应激还是走向死亡。代谢扰动影响执行通路的激活阈值、效率和表型后果。在许多背景下，执行通路放大了已经超过代谢缓冲能力的细胞损伤。例如，细胞或细胞器膜的通透化破坏了离子梯度和代谢物滞留；线粒体损伤可以放大迫在眉睫的生物能量或氧化还原崩溃；炎症信号也会增强氧化应激和代谢功能障碍。随着这些反馈回路的加剧，细胞不可避免地从未成功的应激适应转向不可逆的结构崩溃。