肿瘤基因强度与适应性免疫能力共同决定造血系统衰老细胞的命运

《Nature Communications》：Oncogenic signalling and host immunocompetency govern senescent cell clearance and systemic inflammation in a mouse model of oncogene-induced senescence

　　

摘要

细胞衰老是一种应激诱导的程序，其特征是永久性细胞周期停滞和促炎性的衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞清除缺陷会促进炎症、组织功能障碍和衰老，但决定其消除的因素仍知之甚少。在本研究中，我们通过将表达Braf^V600E或Braf^ΔN的造血干细胞和祖细胞移植到具有不同免疫背景的受体中，来模拟造血系统中肿瘤基因诱导的衰老。Braf^V600E比Braf^ΔN诱导更强的衰老程序和更侵袭性的疾病。生存取决于肿瘤基因表达细胞的负荷和宿主免疫：免疫健全且低负荷的小鼠能清除表达肿瘤基因的细胞并长期存活，而高负荷小鼠则表现出检查点上调、T细胞耗竭和早期死亡。NSG、Rag1KO和淋巴细胞耗竭的宿主无法清除这些细胞，出现持续的炎症和骨髓衰竭。雷帕霉素给药可减轻衰老相关特征并改善生存率。这些发现确定肿瘤基因强度和适应性免疫能力是衰老细胞命运的共同决定因素，对慢性炎症和靶向衰老的疗法具有重要意义。