基于计算机辅助药物设计的PRLR靶向植物化合物筛选及其在男性乳腺癌中的潜在治疗价值

《Scientific Reports》：Structure-based computational analysis of quercetin and withaferin A as prolactin receptor inhibitors for male breast cancer therapy

　　**摘要**男性乳腺癌（MBC）是一种罕见恶性肿瘤，通常在晚期才被发现，尽管其与女性乳腺癌存在重要生物学差异，但其治疗策略主要借鉴自女性乳腺癌。值得注意的是，约60%的男性乳腺癌标本中检测到泌乳素受体（PRLR）表达，而良性男性乳房发育标本中该比例仅约为20%，突显了异常的PRL-PRLR信号传导可能是MBC的重要分子特征。PRLR可激活参与肿瘤细胞增殖与存活的JAK/STAT、PI3K-Akt和MAPK信号通路，为在MBC中探索PRLR靶向治疗策略提供了有力的理论依据。因此，本研究采用计算机辅助药物设计（CADD）方法，筛选植物来源的生物活性成分作为潜在的PRLR抑制剂。获取并验证了PRLR晶体结构（PDB ID: 4I18），分辨率为3.24 ?，ERRAT评分为79.78，98.8%的评估残基位于Ramachandran图的有利区域或允许区域。蛋白质-蛋白质相互作用分析和KEGG通路映射证实了PRLR在肿瘤发生信号传导中的核心作用。通过AutoDock Vina和HDOCK对18种植物化学物进行了筛选，醉茄内酯A（AutoDock Vina：-8.8 kcal/mol；HDOCK评分：-226.80，置信度评分：0.8229）和槲皮素（AutoDock Vina：-8.7 kcal/mol；HDOCK评分：-199.25，置信度评分：0.7281）被评为最佳结合物。相互作用分析显示，槲皮素形成多个氢键（ASN60：2.15 ?，SER112：2.73 ?）并与TRP23形成π-π堆积作用（3.83 ?，4.53 ?），而醉茄内酯A则形成疏水接触（ILE55：4.26 ?；TYR117：5.15 ?，5.19 ?）和关键氢键（SER57：1.96 ?；LEU47：2.47 ?）。综合对接与500纳秒分子动力学（MD）模拟表明，醉茄内酯A和槲皮素是稳定的预测PRLR结合物，其中醉茄内酯A表现出更优的姿态持续性和相互作用能，值得进行实验验证。药效团映射显示，槲皮素具有均衡的极性-芳香特征（3个芳环，5个氢键供体，6个氢键受体，3个疏水区），而醉茄内酯A则呈现疏水丰富的特征（2个氢键供体，5个氢键受体，8个疏水区）。密度泛函理论（DFT）分析显示槲皮素（0.16436 eV）和醉茄内酯A（0.18065 eV）的HOMO-LUMO能隙较小，表明其具有高反应活性。ADMET预测表明两者均具有良好的胃肠道吸收性、无血脑屏障穿透性且Lipinski规则无违背，生物利用度评分均为0.55；槲皮素的毒性特征优于醉茄内酯A，后者显示AMES致突变性和hERG抑制风险。总之，槲皮素在早期表现出更大的构象调整幅度，随后收敛至稳定的结合姿态，而醉茄内酯A则与预测结合口袋保持更近且更持久的距离，并表现出更强的范德华力稳定作用，综合表明PRLR-醉茄内酯A复合物具有更高的预测动态稳定性。