《Annals of Medicine》：Association between triglyceride glucose-waist height ratio index and incident thyroid nodules: a prospective cohort study
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背景 胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）与甲状腺结节形成相关。甘油三酯葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数是广泛认可的IR替代指标，与肥胖指标整合后其临床价值增加。研究人员检验升高的甘油三酯葡萄糖-腰高比（t
背景 胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）与甲状腺结节形成相关。甘油三酯葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数是广泛认可的IR替代指标，与肥胖指标整合后其临床价值增加。研究人员检验升高的甘油三酯葡萄糖-腰高比（triglyceride glucose-waist height ratio, TyG-WHtR）是否与甲状腺结节发病独立相关。方法 本前瞻性队列研究于2021年1月至12月招募65,347名参与者，随访调查于2025年1月至12月进行。研究人员采用多变量二分类logistic回归分析基线和累积TyG-WHtR四分位与甲状腺结节发生的关系。限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型检验甲状腺结节与TyG-WHtR关联的非线性趋势。生成受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，以甲状腺结节状态为结局，比较四种代谢指标的曲线下面积（area under the curve, AUC）：基线TyG、腰高比（waist height ratio, WHtR）、TyG-WHtR以及累积TyG-WHtR。研究人员还进行亚组和敏感性分析，这些分析共同证实所观察到关联的稳健性。结果 在平均4.08 ± 0.27年随访期间，截至2025年4,029名参与者（15.8%）被诊断甲状腺结节。在完全调整模型中，基线TyG-WHtR最高四分位组相对于最低四分位组的比值比（odds ratio, OR）为1.57（95%置信区间（confidence interval, CI）：1.22–2.02），累积TyG-WHtR的OR为1.57（95% CI：1.25–1.96）。基线和累积TyG-WHtR每增加1个标准差（standard deviation, SD），OR分别为1.15（1.05–1.26）和1.17（1.07–1.27）。RCS分析证实二者均呈线性剂量-反应关系（非线性P > 0.05）。ROC曲线分析显示累积TyG-WHtR对甲状腺结节的AUC最高（0.539）。结论 TyG-WHtR与甲状腺结节风险独立相关，累积TyG-WHtR较基线TyG-WHtR显示更强关联。在该中国人群中，随着时间维持有利的TyG和腰围水平可能降低甲状腺结节风险。关键信息 较高的TyG-WHtR与甲状腺结节风险增加独立相关。关键词：TyG-WHtR；甲状腺结节；胰岛素抵抗；前瞻性队列研究。
研究背景 甲状腺结节是常见内分泌疾病，高分辨率超声普及使偶然检出增加；普通人群患病率约19%–68%，系统综述和Meta分析报告总体患病率24.8%，多数良性，但约10%–15%为恶性。既往流行病学证据提示年龄、性别、碘营养、代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）及其组分（高胰岛素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、高血糖、血脂异常、高血压、肥胖）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）水平和放射史等与甲状腺结节相关。病例对照研究显示甲状腺结节患者稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）较高；近期证据提示中心性肥胖和IR对甲状腺结节的预测作用最强，基础研究也支持二者独立促进甲状腺结节和甲状腺肿瘤。IR评估中，高胰岛素-正葡萄糖钳夹（hyperinsulinemic-euglycemic clamp, HEC）是直接基准但昂贵复杂；HOMA-IR需空腹胰岛素，且β细胞功能受损时可能不准确。TyG（triglyceride-glucose, TyG）指数与HOMA-IR一致性较好；腰高比（waist-height ratio, WHtR）纳入身高，较腰围更能反映内脏脂肪和代谢风险；TyG-WHtR（triglyceride glucose-waist height ratio）整合二者，在心血管研究中与动脉粥样硬化性心血管病及心脏代谢多病相关。既往甲状腺结节与TyG、腰围、体重指数等多为横断面单时点分析，TyG-WHtR与甲状腺结节关联尚未探索；因TyG-WHtR为动态指标，研究人员假设累积TyG-WHtR与甲状腺结节发病关联强于单次测量，并开展前瞻性队列研究。讨论指出，据研究人员所知，这是首个将TyG与WHtR结合评估其与甲状腺结节关联的研究。
研究人员开展的研究与结论 研究人员招募2021年1—12月在四川省人民医院健康管理中心体检的65,347名参与者，2025年1—12月随访；纳入2021年和2025年均行甲状腺超声者44,180名，排除缺乏空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、甘油三酯（triglyceride, TG）、身高或腰围测量、妊娠或哺乳、肝肾功能不全、恶性肿瘤史、甲状腺切除或放射性碘治疗、除甲状腺结节外甲状腺疾病及2021年已有甲状腺结节者，最终25,561名进入分析。平均随访4.08 ± 0.27年，4,029名（15.8%）诊断甲状腺结节。结论为基线及累积TyG-WHtR均与甲状腺结节风险独立正相关，最高相对于最低四分位OR均为1.57；每1-SD增量OR分别为1.15和1.17；RCS呈线性；累积TyG-WHtR的AUC最高（0.539）；性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常交互显著；敏感性分析稳健。意义在于提示动态监测TyG-WHtR及维持有利TyG和腰围水平可能有助于该中国人群甲状腺结节风险分层。
关键技术方法（不超过250字） 本研究为前瞻性队列研究，样本队列来源于四川省人民医院健康管理中心2021年体检人群并于2025年随访。TyG-WHtR按ln[TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2]×[腰围（cm）/身高（cm）]计算，累积TyG-WHtR为2021年与2025年TyG-WHtR平均值乘以时间间隔（2025?2021）。甲状腺结节由同一超声系统（Philips EPIQ 7，7.5–15 MHz）及同一操作流程评估，超声医师对代谢数据盲法；结节定义为位于实质内、边界清晰、最大径>2 mm的局灶性病变。统计采用多变量二分类logistic回归、RCS、ROC/AUC、亚组及敏感性分析；缺失数据用链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE），并进行共线性检验。
研究结果 Baseline characteristics of participants：通过基线特征分析，25,561名基线无甲状腺结节者中位年龄38（32，48）岁，男性57.5%；TyG-WHtR中位2021年为3.94（3.48，4.45），2025年为3.99（3.54，4.48），累积TyG-WHtR中位15.50（13.68，17.54）；较高四分位组更老、男性比例更高、吸烟饮酒更多、高血压/糖尿病/血脂异常负担更高，收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）及TyG-WHtR较高，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）和游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）较低。Odds ratios for incident thyroid nodules：通过多变量二分类logistic回归，完全调整模型4中基线TyG-WHtR Q2—Q4相对于Q1的OR分别为1.37（1.10–1.60）、1.35（1.09–1.67）、1.57（1.22–2.02）；累积TyG-WHtR Q3、Q4相对于Q1的OR为1.47（1.21–1.79）、1.57（1.25–1.96）；趋势P<0.05；每1-SD基线OR为1.15（1.05–1.26），累积OR为1.17（1.07–1.27）；RCS显示线性关联（非线性P=0.108和0.228）。Diagnostic efficacy of TyG-WHtR for thyroid nodules：通过ROC分析，累积TyG-WHtR的AUC最高为0.539（95% CI 0.530–0.549），基线TyG-WHtR、WHtR、TyG的AUC分别为0.534、0.530、0.519，判别能力有限但累积指标略优。Subgroup analyses and sensitivity analyses：通过亚组分析，性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常交互作用显著（交互P<0.05），饮酒不显著；完整病例敏感性分析（n=16,893）效应量和显著性相似，关联稳健。
讨论总结 该前瞻性队列提供TyG-WHtR与甲状腺结节的新证据：基线和累积TyG-WHtR均独立增加甲状腺结节风险，呈线性剂量-反应关系；TyG-WHtR诊断能力优于TyG或WHtR单独，累积TyG-WHtR最佳；亚组交互提示不同人群管理获益可能不同。机制方面，IR导致代偿性高胰岛素血症，增加生物可利用胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1），激活甲状腺滤泡上皮细胞胰岛素受体和IGF-1受体下游mTOR、MAPK通路，促进甲状腺细胞增殖；肥胖慢性低度炎症使瘦素升高、脂联素降低，芳香化酶将雄激素转化为雌激素并上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），IR/高胰岛素和IGF-1促进甲状腺增生，氧化应激及活性氧（reactive oxygen species, ROS）激活MAPK和PI3K/AKT通路。研究结果与Long Yan et al.全国前瞻性队列显示较高累积TyG-WHtR与心脏代谢多病独立相关一致，也与Ohira et al.日本前瞻性队列发现超重为儿童青少年甲状腺结节危险因素及15项研究、468,845人的Meta分析支持MetS组分与甲状腺结节正相关相符。优势包括首个前瞻性队列、样本量大、复合指标反映IR和中心性肥胖、同时分析基线及累积暴露并进行敏感性分析；局限为单中心中国体检人群外推受限、超声诊断无病理不能判断良恶性、残余混杂如药物使用和膳食碘。研究结论翻译：独立于其他因素，TyG-WHtR与甲状腺结节风险相关，且累积TyG-WHtR较基线TyG-WHtR关联更明显；这些发现表明，在该中国人群中随着时间维持有利的TyG和腰围水平与较低甲状腺结节风险相关。
