MOG-AR评分在儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病中的外部验证：单中心儿科队列研究

《Annals of Medicine》：External validation of the MOG-AR score in pediatric myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease

　　

背景：预测髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）的复发风险对于指导早期治疗决策至关重要。已有研究提出一种评估发病年龄、性别、发作表型及所接受治疗的综合评分（MOG-AR），用于从疾病发作之初识别高复发风险患者，但该评分从未在儿科人群中得到验证。本研究旨在纯儿科队列中外部验证MOG-AR评分。 患者与方法：研究人员回顾性纳入过去十年间139例髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病患儿（年龄<18岁）。计算MOG-AR评分并将患者分为四个风险等级。采用多种互补指标评估区分度（discrimination）和校准度（calibration），并对每个评分组成部分进行单变量分析。敏感性分析包括使用改良MOG-AR等级阈值的探索性重新分类，以及构建探索性表型模型。 结果：研究纳入139例患儿，中位随访43个月，28.8%的患者出现复发。Harrell一致性指数（concordance index，C-index）为0.472（95%置信区间，0.366–0.577），1–5年时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）范围为0.467–0.510。校准评估显示各风险等级预测概率变异有限。改良MOG-AR等级阈值未改善风险组分离（log-rank p=0.359），也未改变连续评分或患者排序。探索性表型模型在log-rank检验中显示组间分离（p=0.031），但区分度较差（C-index，0.394）。 结论：在本单中心儿科队列中，MOG-AR评分未提供临床有用的首次复发风险分层。年龄和治疗相关组成部分的变异有限可能导致了其性能受限。有必要在病例构成和治疗模式更广泛的儿科队列中开展进一步多中心验证。探索性表型模型需要独立的前瞻性验证。

一、研究背景与目的

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）是近年来被认识的一种独立的中枢神经系统脱髓鞘疾病。该病复发率约为40%–60%，在随访超过5年的队列中可升至约70%。反复发作导致累积性神经功能障碍，因此早期识别高风险患者对于及时启动维持性免疫治疗至关重要。然而，目前缺乏从疾病发作之初可靠预测复发风险的工具。

已有研究提出MOG-AR评分，该评分综合评估发病年龄、性别、发作表型及所接受治疗四个维度，用于从疾病发作之初识别高复发风险患者。该评分的外部验证结果不一致：一项独立中国队列确认了可接受的区分度，而英国大型队列和意大利多中心研究均报告了欠佳的性能。值得注意的是，迄今尚无在儿科队列中开展的MOG-AR评分外部验证研究。

儿童MOGAD在临床表型、病程和治疗方面均与成人存在差异。儿童中该病相对更常见，是儿童期获得性中枢神经系统脱髓鞘的重要原因。年幼患儿常以急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）起病。首次发作后的维持性免疫治疗在成人和儿童中均高度个体化，治疗决策受复发风险、疾病表型和治疗相关因素共同影响。这些年龄相关差异引发了对在混合年龄队列中开发的评分是否适用于儿科人群的疑问。因此，研究人员在纯儿科MOGAD队列中外部验证了MOG-AR评分，评估其区分度和校准度，并开展敏感性和探索性分析以刻画其在该人群中的性能特征。

二、研究方法概述

本研究为单中心回顾性队列研究，在湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）开展，时间跨度为2015年9月至2025年7月。研究经该院伦理委员会批准。纳入标准包括：符合2023年国际MOGAD专家组提出的诊断标准、发病年龄小于18岁、首次急性发作的完整临床记录和治疗史、完整的血清或脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）MOG-IgG检测结果，以及复发病程或至少6个月随访的单相病程。共筛查156例患者，最终纳入139例。MOG-IgG采用基于活细胞的检测方法，滴度按2023年诊断标准分为明确阳性（≥1:100）和低阳性（<1:100）。复发定义为距前次发作至少30天后出现的新临床发作，并在可行时由MRI新发或扩大的T2/FLAIR高信号病灶和/或新增强病灶支持。

MOG-AR评分按Xu等提出的原始算法计算，整合五个临床预测因子：发病年龄≥45岁（2分）、女性（2分）、发作表型（脑皮质脑炎4分、ADEM 3分、视神经炎2分、脑单灶或多灶性缺损1分、脑干或小脑缺损1分、脊髓炎0分，表型类别互斥且取最高适用分值）、未使用免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）5分、口服皮质类固醇（oral corticosteroid，OCS）疗程小于3个月3分。总分范围0–16分，分为四个风险等级：1级（0–4分）、2级（5–8分）、3级（9–12分）、4级（13–16分）。IST使用定义为首次发作后接受任何疾病修饰免疫抑制剂至少6个月或规律维持性免疫抑制剂使用至下次发作或随访结束。

统计分析方面，区分度采用Harrell一致性指数（C-index）和1、2、3、4、5年时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）量化。校准度采用多种指标综合评估，包括校准图、Brier评分和综合Brier评分、观察值与预期值比值（observed-to-expected ratio，O/E ratio）、校准斜率等。对MOG-AR评分各组成部分进行单变量log-rank分析，并绘制Kaplan–Meier曲线。敏感性分析将原始等级阈值下移2分进行重新分类。探索性表型模型基于发作表型将患者分为高、低、中三个风险组。

三、研究结果

1. 1.
   患者入组与基线特征

共纳入139例MOGAD患儿，发病年龄范围为13–169个月，中位82个月；女性83例（59.7%），男性56例（40.3%）。99例（71.2%）为单相病程，40例（28.8%）出现复发。单相组与复发组的性别分布、发病年龄、发作表型和MOG-IgG滴度相似，复发组随访时间更长（46.5个月对39个月，p=0.02）。

1. 2.
   MOG-AR评分分布

MOG-AR评分范围为2–13分，中位8分。年龄标准（发病年龄≥45岁）在全部139例患者中贡献0分。多数患者为2级（70例，50.4%）或3级（61例，43.9%），1级6例（4.3%），4级仅2例（1.4%）。132例（95.0%）未使用IST，134例（96.4%）OCS疗程≥3个月。

1. 3.
   MOG-AR评分的预测性能

MOG-AR评分的C-index为0.472（95% CI 0.366–0.577）。时间依赖性AUC在1年为0.467、2年为0.491、3年为0.494、4年为0.472、5年为0.510，所有时间点的置信区间均包含0.5。36个月Brier评分为0.113。O/E比值在各时间点均接近1.0（1.004–1.005），置信区间均包含1.0。校准斜率5.49，置信区间宽且包含1.0。校准图显示三个风险组（1级、2级、3/4级合并）的预测与观察复发概率之间未呈现充分一致。

1. 4.
   单变量分析与Kaplan–Meier生存分析

单变量log-rank分析中，无任何MOG-AR评分组成部分与首次复发时间显著相关。年龄组成部分因全部患者贡献0分而无法评估。性别（p=0.969）、发作表型类别（均p>0.1）、未使用IST（p=0.626）和OCS疗程（p=0.843）均无统计学显著性。Kaplan–Meier分析显示MOG-AR等级间无复发生存存在差异（log-rank p=0.032），但4级仅2例患者，1年累积复发率为50.0%（95% CI 0–87.5%），估计极不精确。1级、2级、3级患者的1年累积复发率分别为16.7%、14.9%和23.3%，未呈现一致的单调梯度。IST使用、联合急性期治疗和OCS疗程的Kaplan–Meier分析均无显著差异。

1. 5.
   改良MOG-AR等级阈值的敏感性分析

采用下移2分的改良等级阈值后，1级4例（2.9%）、2级15例（10.8%）、3级102例（73.4%）、4级18例（12.9%）。1年累积复发率分别为25.0%、13.3%、18.3%和27.8%。重新分类仅改变类别归属，不改变连续评分或患者排序。风险组分离未改善（log-rank p=0.359）。

1. 6.
   探索性儿科表型模型

基于发作表型将患者分为高风险组（57例，41.0%）、低风险组（76例，54.7%）和中风险组（6例，4.3%）。总体复发率分别为40.4%、21.1%和16.7%。C-index为0.394（95% CI 0.312–0.475）。Kaplan–Meier分析显示组间分离（log-rank p=0.031），1年累积复发率在低、中、高风险组分别为14.0%、16.7%和26.6%。时间依赖性AUC在1、3、5年分别为0.386、0.382和0.410。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本儿科队列中MOG-AR评分在所有评估时间点均显示有限的区分度，且未呈现跨等级一致的首次复发风险梯度。预测因子分布高度受限：年龄组成部分全部为0分，未使用IST（95.0%）和OCS疗程≥3个月（96.4%）近乎恒定，导致94.3%的患者集中在2级和3级，限制了评分在预期预测因子和风险范围内的评估。原始等级的总体log-rank检验虽具统计学显著性，但4级仅2例且估计极不精确，各等级1年复发率未呈现一致单调梯度，不应解读为临床可靠风险分层的证据。改良阈值未改善Kaplan–Meier分离，说明替代类别截断值无法克服该队列中受限的预测因子分布。

MOG-AR评分性能在不同外部队列中表现不一：意大利、北美和英国队列报告欠佳区分度，而独立中国队列报告可接受区分度。本研究中年龄组成部分无贡献且治疗暴露受限，收窄了有效评分范围。研究人员同时指出，原始MOG-AR评分在Andersen–Gill复发事件框架中推导，而本研究评估的是从发病到首次复发的时间，未复现原始结局结构，结局定义和病例构成的差异可能共同导致性能下降。治疗相关异质性也可能部分解释跨队列差异：原始队列IST使用率约21.8%，意大利队列28.4%，英国队列4.6%，本儿科队列仅5.0%。

探索性表型模型提示发作表型单独可能携带适度的预后信号，视神经炎起病与复发病程相关，ADEM起病——尤其在年幼儿童中——与单相病程相关，方向与生物学合理性一致。但中风险组仅6例，且该模型在同一队列中推导和评估，指标反映样本内性能，可能偏乐观，应严格视为假设生成性质。

讨论还指出，MOG-IgG抗体滴度作为MOGAD中最具临床相关性的预后参数之一未纳入原始模型。持续MOG-IgG阳性和高缓解期滴度与复发风险增加相关，血清转换阴性则与复发率显著降低相关。随访MRI新发病灶与后续复发相关。这些观察提示纵向抗体动态和动态MRI特征可能值得纳入未来儿科特异性预测模型。

研究局限性包括：年龄组成部分全部为0分且治疗相关成分变异受限；未复现原始复发事件结局结构；单中心回顾性设计可能引入转诊和信息偏倚；4级仅2例无法可靠估计最高风险亚组；缺乏系列MOG-IgG滴度数据；队列招募自中国中南部，可能限制对其他人群的推广性；探索性表型模型未经外部验证。

结论：在本独立单中心儿科MOGAD队列中，已发表的MOG-AR评分未提供临床有意义的首次复发风险分层。年龄和治疗相关组成部分的变异受限可能导致了其性能欠佳。在评分对儿科人群的普遍适用性确立之前，有必要在病例构成和治疗模式更广泛的儿科队列中开展进一步多中心验证。