从生理性细胞衰老向恶性肿瘤的转变并非孤立事件，而是一种由持续性炎症衰老（inflammaging）状态所协调的、渐进性的生物全景重塑过程。正如本综述所详述，衰老细胞群并非保持被动状态。通过慢性释放衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP），它们主动瓦解组织架构，并将健康器官转化为高度允许性的促肿瘤“土壤”。这种串扰由复杂的信号级联网络所介导，包括IL-1家族、IL-6与TNF-α、CXCL10和CCL2-CCR2趋化因子轴，以及基质金属蛋白酶（MMPs）。关键的是，这种细胞衰退被朝向过度糖酵解“代谢性SASP”的深刻代谢转变所强化，其中细胞外乳酸积累和前列腺素合成永久性地维持衰老状态。细胞衰老通过衰老细胞的持续积累以及伴随的年龄相关免疫监视衰退，驱动“炎症衰老”——一种慢性、低度系统性炎症，作为 fueling 衰老-癌症循环的主要机制桥梁。
1. 衰老与炎症驱动衰老-癌症循环
衰老是一个由稳态控制丧失驱动的非线性生物学过程，导致分子和细胞损伤的渐进性积累。该过程并非稳定加速，而是以不同波次在特定生命阶段发生，并在不同器官和细胞间呈现显著差异。近几十年来，尽管寿命显著延长，健康寿命却未获得同等进步，由此产生寿命与健康寿命之间的差距。这一生理差异虽为全球性现象，其强度及对临床发病率的影响却表现出显著的地理异质性，当前估计显示平均差距接近十年。在此背景下，衰老生物标志物已成为监测年龄相关过程、揭示个体生理状态（生物学年龄）与时间流逝（日历年龄）之间差异的重要工具。基于这些循环生物标志物进行实时追踪的实用性，近期研究进展聚焦于其在衰老研究中的应用，特别是量化日历年龄与生物学年龄之间的关键区别。生物学年龄反映机体系统的实际生理状态和功能衰退；日历年龄仅提供受诸多遗传及环境因素影响的衰老过程的有限表征。生物学年龄可通过数学模型估算，以生物标志物为输入变量、日历年龄为参照结局。该研究领域的一个引人瞩目的维度，是探索过早生理衰退与年龄相关疾病发病机制之间的交汇。最稳健的相关性出现在神经退行性疾病领域，临床研究引入“脑龄差”（brain age gap, BAG）作为绘制系统性脆弱性的指标。在该模型中，正性BAG与加速衰老表型相关，负值则指示生理弹性。该方法也已应用于癌症，尽管生物学衰老与肿瘤形成之间的机制交互仍是更复杂的范式。衰老驱动癌症发展的程度以及癌症及其治疗对生物学衰老的影响，近期被定义为一种被称为“衰老-癌症循环”（Aging–Cancer Cycle）的动态模型。根据该范式，生理性衰老作为肿瘤发生的基本驱动因素，随后触发生物学加速的反馈循环，加剧临床虚弱和慢性发病率。
在考察群体层面表型衰老与癌症风险的汇聚时，PhenoAge算法成为量化生物学年龄相关恶性肿瘤风险的稳健算法。由Levine及其同事构建的PhenoAge已在UK Biobank联盟中确立：生物学年龄评分升高的个体对恶性转化具有显著更高的易感性。对来自该队列超过15万名参与者、按世代特异性模式分类的进一步分析，利用PhenoAge模型证明较现代的出生群体经历加速衰老。这种生物学加速作为早发性恶性肿瘤（55岁前确诊）发病率上升的主要驱动因素，特别强调肺、消化系统和子宫内膜癌。此外，器官特异性血浆蛋白质组衰老模式及其与早发性癌症风险关联的数据表明，免疫组织加速衰老与早发性肺部恶性肿瘤密不可分，而脂肪组织衰老则与早发性结直肠癌发生平行。这一结果提示器官衰老与特定类型癌症发生风险之间存在潜在功能联系，从而引起人们对衰老过程中可能丧失的系统性通讯机制的关注。
阐明器官水平衰老过程中的具体机制改变，对于理解向肿瘤转化的进程至关重要。Angarola及其同事证明，炎症景观的渐进性失调作为肿瘤发展和组织重塑的有力驱动因素。为从机制角度研究组织水平衰老的功能效应，作者对来自年轻成年和老年未交配雌性C57BL/6J小鼠的乳腺进行了单细胞测序分析。数据揭示衰老过程从根本上重构乳腺组织，将其转变为允许性的、促肿瘤的微环境。这种器官特异性重塑超越上皮区室，主动招募基质群体并改变免疫微环境以促进肿瘤进展。分析突出了不同细胞类型细胞状态的变异，揭示了常见的年龄相关变化，包括细胞功能和可塑性失调，以及炎症和衰老标志物的上调。阐明这些独特的机制改变为理解向恶性转化的进展提供了关键视角，强调炎症微环境的渐进性失调如何作为肿瘤发生的有效驱动因素。这种年龄相关生理衰退的一个标志性特征是炎症衰老，一种主要由衰老协调的、潜伏持续的全身性炎症状态。在肿瘤学中，衰老细胞的作用具有深刻的背景依赖性和双刃性，涵盖肿瘤抑制性生长停滞和肿瘤促进性组织重塑。虽然衰老作为重要安全保障，通过永久性阻止癌前细胞生长，但衰老细胞清除失败使其持续存在，并可能矛盾地促进疾病进展。衰老过程不仅影响肿瘤细胞，还影响整个肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）。在不同肿瘤背景下，TME内的衰老细胞促进肿瘤进展和免疫抑制。这种促肿瘤活性主要由衰老相关分泌表型（SASP）驱动，通过该表型，衰老细胞主动将周围组织重塑为允许性微环境。SASP组成因细胞类型、刺激、组织背景和衰老状态持续时间而异，包含生物活性细胞因子、趋化因子、生长调节因子、基质重塑蛋白酶及其他蛋白质和代谢物的混合物。突出的SASP组分包括促炎性白细胞介素（IL-6和IL-8）、趋化因子CCL2，以及若干基质金属蛋白酶（MMPs），可维持慢性炎症并促进血管生成、组织重塑和肿瘤细胞可塑性。重要的是，细胞衰老也是化疗耐药的一种机制。许多DNA损伤性化疗在恶性细胞和非恶性微环境中均诱导衰老。当治疗诱导的衰老细胞持续存在时，它们可构成可行的、药物耐受的储库，并通过自分泌和旁分泌SASP信号促进邻近肿瘤细胞的存活、细胞可塑性、干性、上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）和治疗耐药。此外，衰老肿瘤细胞亚群可逃逸细胞周期阻滞并以增强的克隆形成和肿瘤起始能力恢复增殖，而化疗诱导的基质细胞衰老可产生保护性微环境，支持残留疾病、转移播散和复发。近期研究表明，在肺癌和卵巢癌模型中，顺铂诱导的衰老产生富含TGFβ的SASP，激活TGFBR1–AKT/mTOR信号并促进对铂类治疗耐药。
2. 衰老的生物学轴：细胞衰老、免疫衰老与炎症衰老
细胞衰老是免疫细胞和非免疫细胞响应应激或损伤而处于永久性细胞周期阻滞的状态。细胞衰老并非静态状态，而是高度动态、背景依赖的轨迹，以不断演变的细胞表型和永久的、抗丝裂原的细胞周期停滞为特征。多种细胞内在级联和微环境信号协同作用以放大系统性衰老负担。生理性衰老作为主要驱动因素，不断触发端粒缩短和渐进性基因组不稳定。除时间进程外，这些衰老轨迹受到外部暴露和生活方式因素的显著调节和加速。肥胖、代谢失调和退行性综合征等病理状态，以及烟草使用、乙醇摄入和污染暴露等环境损害，诱导深刻的氧化应激和持续低度炎症，最终加剧细胞衰退。
衰老过程通过免疫衰老延伸至免疫系统，驱动免疫功能的渐进性衰退，重塑免疫器官、细胞和信号分子的组成、密度和活性。在分子水平上，免疫衰老与典型细胞衰老共享若干定义性标志，包括细胞周期阻滞、凋亡抗性、SASP分泌、端粒缩短等。其独特性还在于以代谢重编程为特征，表现为糖酵解增加、活性氧（reactive oxygen species, ROS）升高和线粒体功能降低，由持续性抗原暴露驱动；衰老免疫系统产生持续促炎信号和细胞因子释放。这种慢性低度炎症（炎症衰老）提升组织和血液中的炎症标志物，构成年龄相关发病率和死亡率的主要风险因素。
这种慢性系统性炎症状态发生的主要原因之一是衰老细胞释放SASP。SASP通过自分泌和旁分泌机制促进细胞衰老，在缺乏衰老标志的邻近细胞中诱导衰老。同时，它改变先天性和适应性免疫系统，导致以信号通路失调和免疫细胞群体内衰老及调节能力改变为特征的免疫衰老。细胞衰老、免疫衰老和炎症衰老因此功能互联。免疫衰老意味着免疫监视和反应性下降，而炎症衰老通过持续性免疫激活维持慢性低度炎症。这些过程共同产生加剧年龄相关病理的反馈机制。
2.1. ROS-炎症衰老循环
活性氧（ROS）作为必需的细胞内信号分子。然而，由于其细胞内积累，它们可与主要细胞大分子（包括脂质、蛋白质和核酸）反应，驱动与衰老和年龄相关病理相关的分子损伤的渐进性积累。线粒体和NOX家族的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶是内源性ROS的主要细胞内来源。线粒体ROS约占所有细胞内ROS产生的90%。这种特异性氧化应激是有害线粒体DNA（mtDNA）突变积累的主要驱动因素，是衰老生物学机制的核心过程。随年龄增长，线粒体功能逐渐下降，导致能量产生受损并进一步增加线粒体功能障碍。在衰老中，ROS水平的持续升高有助于维持促炎状态，促进IL-6和TNF-α等细胞因子产生，同时损害免疫细胞功能，从而将氧化应激与炎症衰老和免疫衰老联系起来。NOX家族通过催化性NOX亚单位将电子从细胞质NADPH转移至分子氧，产生O
2或H
2O
2自由基。这些酶产生的ROS在嗜中性粒细胞和巨噬细胞活性中发挥关键作用，有助于有效杀灭细菌和宿主防御。识别内源性或外源性危险信号后，NADPH氧化酶复合物易位并在质膜组装，导致吞噬体形成。该事件触发大量高反应性ROS的产生，这一过程称为吞噬爆发，在击败病原体方面高效。尽管NOX同工酶最初与吞噬细胞中ROS产生相关，但现已明确NOX家族其他成员在多种组织中执行不同调节功能，并可能促进衰老和年龄相关疾病。慢性低度炎症常由NOX同工酶（如NOX2或NOX4）过度激活驱动，已与神经退行性疾病、心血管疾病、纤维化和癌症相关联。事实上，在恶性背景下，异常的NOX酶活性通过过量ROS产生将细胞氧化还原状态转向促肿瘤失衡。尽管靶向NOX通路为癌症治疗提供了有力策略，但当前抑制剂常缺乏特异性。因此，研究正转向鉴定同工酶选择性抑制剂，以最小化脱靶毒性并改善治疗结局。持续氧化应激源于过量ROS积累，不断加强促炎微环境，驱动炎症衰老发生。这种慢性炎症状态显著损害抗肿瘤免疫监视，最终促进肿瘤群体免疫逃逸。ROS生成增强触发转录因子核呼吸因子1（NRF1）的激活，NRF1是多种组织中细胞衰老和年龄相关生理衰退的关键介质。机制上，ROS介导的基因组不稳定招募ATM激酶，直接磷酸化NRF1的Ser393位点。这种翻译后修饰强烈刺激NRF1–TBK1/IRF3型干扰素信号轴，从而加速细胞衰老轨迹并放大SASP分泌组负担。这种低氧-氧化反馈回路上调药物外排转运体，激活转录因子NF-E2相关因子2（NRF2）等抗氧化防御网络，并诱导基因组不稳定。因此，这些低氧微环境中的癌细胞获得多药耐药（MDR）表型和对治疗的反应减弱。有限氧可用性损害细胞代谢并触发ROS持续激增，稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）等关键低氧信号通路。理解“原发性ROS”信号与有害的、促肿瘤氧化应激之间的平衡，对于设计利用ROS脆弱性消除癌细胞而不引起脱靶毒性的治疗策略至关重要。
2.2. ROS驱动的炎症小体激活
ROS驱动的细胞氧化应激促进炎症小体激活。炎症小体是细胞内蛋白质复合物，其组装用于协调机体针对微生物感染和细胞损伤的免疫应答。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）是细胞内应激信号的主要炎症小体传感器之一，特别是损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）。与从失稳溶酶体和功能障碍线粒体释放的错误折叠或聚集蛋白一起，这些应激信号增强ROS并促进NLRP3激活。一旦激活，NLRP3炎症小体通过促进caspase-1激活触发炎症级联，caspase-1将促炎细胞因子（IL-1β、IL-1α和IL-18）的非活性前体加工为活性形式，同时维持与NF-κB的相互作用。尽管NLRP3在静息条件下表现出低基础活性，炎症反应的启动需要涉及NF-κB的严格调控的启动和寡聚化阶段，从而为该过程增加多层控制。实质上，NLRP3炎症小体是对病原体感染和组织损伤的先天炎症反应的主要组分。
2.3. 自噬、NLRP3激活与衰老和癌症的炎症微环境
为支持NLRP3活性，自噬与NLRP3炎症小体协同工作，平衡细胞组分的产生和降解，在健康生长、发育和细胞维持中发挥关键作用。自噬是确保正常细胞稳态维持的质量控制系统。此外，自噬降解效率随年龄增长而下降，这种降低本身可能在驱动衰老过程中发挥作用。自噬调节的改变通过修饰炎症小体激活、细胞因子释放、抗原呈递和淋巴细胞活性，对先天免疫应答以及衰老和年龄相关疾病产生重要后果。年龄相关的自噬降解下降有助于免疫介质和DAMPs的持续存在，进而维持慢性炎症循环。现已明确炎症在肿瘤形成中发挥关键作用。事实上，炎症微环境构成肿瘤结构的基本要素。在近期研究中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者组织中低NLRP3表达与较长生存期相关，支持NLRP3的促肿瘤作用。通过驱动促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和释放，它放大局部和全身炎症，同时促进肿瘤生长和转移进展。该机制也已在原代小鼠腹腔巨噬细胞和慢性结肠炎的“体内”和“体外”模型中得到强调，其中药理学支持炎症激活了caspase-11依赖性非经典NLRP3炎症小体及随后IL-1β和IL-18的上调。除促进增殖外，NLRP3在TME中发挥重要作用，特别是在胰腺导管腺癌（PDAC）中，“体内”模型显示其在巨噬细胞中作为免疫逃逸的关键驱动因素。通过释放IL-10，这些巨噬细胞将CD4
+ T细胞分化转向促肿瘤群体（Th2、Th17和Tregs），同时抑制保护性Th1应答和CD8
+细胞毒性T细胞激活。NLRP3通路的遗传删除或药理学阻断逆转这种免疫抑制，将胰腺TME转化为免疫原性状态。实验证据还显示慢性粒单核细胞白血病（CMML）队列中NLRP3炎症小体激活的显著失调，显示与疾病严重程度的稳健正相关。这表明衰老过程诱导细胞对NLRP3激活的高度敏感性。这种预激的炎症应答可能为老年人群中常观察到的系统性炎症和免疫失调提供机制基础。
部分文献报道NLRP3炎症小体的抗肿瘤作用。使用急性结肠炎和结肠炎相关癌症小鼠模型的研究表明，炎症小体在肠道中发挥保护功能，抑制组织炎症和肿瘤形成。炎症小体组分ASC（PYCARD）和caspase-1的删除显著恶化小鼠疾病严重程度、发病率、组织损伤和肿瘤生长，原因是局部IL-1β和IL-18产生受损。特异性表达实验证明NLRP3通过其在造血免疫细胞中的作用而非肠上皮或基质区室保护免受肿瘤形成。在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系中，NLRP3炎症小体激活上调PD-L1表达并减少细胞毒性T细胞群体。相反，“体内”阻断NLRP3炎症小体通过下调TME内PD-L1抑制淋巴瘤生长并增强抗肿瘤免疫。综上所述，炎症小体在癌症中发挥双重、背景依赖的作用。它们既可通驱动炎症、干性、转移和免疫逃逸促进肿瘤进展，也可通过激活抗肿瘤免疫、肿瘤抑制因子和焦亡抑制肿瘤。其最终影响取决于特定细胞类型、组织背景和TME。
3. 促炎介质概述
促炎介质是一组由免疫细胞和非免疫细胞响应组织损伤、感染或代谢应激而分泌的分子，协调初始炎症反应。虽然对急性愈合和防御至关重要，但其持续或失调释放驱动持续性组织损伤，并构成众多慢性疾病（包括心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症进展）发病机制的基础。
3.1. 白细胞介素家族
3.1.1. 白细胞介素-1（IL-1）
作为应激诱导炎症级联的主要协调者，IL-1α和IL-1β（统称IL-1）及IL-18决定细胞应激反应。其激活遵循不同分子通路：caspase-1将IL-1β和IL-18裂解为成熟形式，而calpain处理IL-1α。一旦活化，三者均与IL-1受体（IL-1R）结合，该相互作用受天然抑制剂IL-1受体拮抗剂（IL-1Rα）调节。有趣的是，衰老在该系统内揭示了一个显著悖论。事实上，尽管IL-1Rα随年龄急剧上升，循环IL-1β水平却随年龄进展保持惊人稳定。这种年龄相关的IL-1Rα升高与合并症、年龄相关疾病和更高死亡率相关。IL-18是与IL-1相关的促炎细胞因子，通过由IL-18受体α（IL-18Rα）和β（IL-18Rβ）链组成的受体复合物信号传导，刺激干扰素γ（IFN-γ）的产生，对宿主抗感染防御至关重要。IL-18与IL-1协作协调与衰老过程相关的系统性免疫应答和炎症。由于IL-1α和IL-1β是异常强大的炎症驱动因子，它们通常以几乎不可检测的水平循环，由诱饵受体和可溶性拮抗剂监控。作为IL-1家族构成应激诱导级联的主要触发因素，其在衰老背景下的调节呈现出一个有趣的悖论。这种升高的IL-1Rα远非成功的防御机制，更可能作为生物警报，一种“抵抗生物标志物”，反映机体强烈但未成功扑灭的慢性潜在之火。这种拮抗剂升高非但未保护宿主，反而标志着与衰老代谢衰退密切相关的潜伏、持续性免疫激活状态。除维持组织稳态外，白细胞介素信号在恶性转化后成为病理学双刃剑，在从胃癌和呼吸系统恶性肿瘤到皮肤癌和肝癌的广泛癌症中驱动肿瘤扩张和转移扩散。在该炎症微环境中，IL-1α和IL-1β发挥双重作用：直接诱导一氧化氮（NO）和ROS等致癌介质，同时触发IL-6等促炎细胞因子的下游波。这种IL-1驱动的级联招募先天免疫细胞，形成组织损伤和恶性进展的自我维持循环。
3.1.2. 白细胞介素-6（IL-6）
白细胞介素-6（IL-6）最初被鉴定为B细胞生长因子，随后被确立为先天免疫应答的关键促炎介质，主要由单核细胞和活化巨噬细胞合成。超越经典免疫谱系，IL-6表达和分泌发生于多种细胞群体，包括成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、系膜细胞及多种肿瘤谱系。这种多效性细胞因子作为主调节因子，协调急性期级联、代谢稳态、从先天免疫向适应性免疫的转变，以及慢性炎症性疾病的发病机制。尽管生理基线条件下循环水平极低，系统性IL-6浓度经历持续的年龄相关升高，作为系统性炎症衰老和生物学脆弱的稳健替代指标。机制上，持续性基因组应激招募ATM、NBS1和CHK2激酶直接刺激衰老群体释放IL-6。一旦分泌，该因子通过自我维持的自分泌和旁分泌信号环路，加强邻近组织的细胞衰老并使其传播。Herbstein及其同事发现了一种新颖的非经典内分泌途径，通过该途径IL-6从细胞内调节衰老。作者证明，部分合成的IL-6绕过经典分泌途径，留在细胞内与顺向运输区室中的细胞内IL-6受体（IL-6R）相互作用。这种内部配体-受体结合触发cGAS-STING通路的非经典激活，导致NF-κB活化。这建立了维持稳定细胞自主衰老所必需的自我维持反馈环。
通过饱和循环，这种分泌组破坏IL-6通常维持的精确代谢和免疫稳态。这种系统性通讯崩溃可能将IL-6转化为双重威胁：既作为生物学衰老的哨兵标志物，又可能作为向慢性疾病和死亡进展的参与者。先天免疫系统在肿瘤学中的作用是著名的双刃剑。在炎症与癌症的相互作用中，促炎介质调节炎症反应，或通过急性免疫监视抑制肿瘤进展，或在信号变为慢性时促进肿瘤生长和转移。在衰老个体中，这种平衡常倾向于后者。IL-1和IL-6等介质不再作为修复警报，而开始重塑组织微环境。这种转变有效地招募髓源性抑制细胞（MDSCs），并似乎促进血管生成，将防御性免疫姿态转变为允许性的、促肿瘤的景观。绝经后女性中细胞因子和趋化因子水平异常显著加速乳腺癌（BC）进展。它们通过促进癌细胞发育和信号传导，以及向TME中其他细胞发出信号以启动侵袭过程来实现这一点。肿瘤相关免疫细胞的分泌组因癌症类型而异；然而，这些细胞持续释放促进恶性增殖和免疫逃逸的细胞因子和趋化因子。总之，虽然急性炎症是至关重要的、自我限制的防御机制，为组织修复和病原体清除所必需，但其未能消退可导致有害的慢性亚临床炎症状态。这种“休眠”炎症环境是年龄相关病理的重要驱动因素，最显著的是促进恶性进展。从保护性到促肿瘤状态的转变受老年患者白细胞介素谱的深刻影响。在老年人群中，失调的白细胞介素信号不仅促进癌细胞发展和侵袭，还损害免疫应答效能。因此，理解这些白细胞介素协调TME的具体机制，对于制定针对老年人独特生理景观的靶向预防和治疗策略至关重要。
3.2. 肿瘤坏死因子-α（TNFα）
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）主要由单核-巨噬细胞谱系和树突状群体合成，作为维持局部组织稳态的关键促炎介质；然而，其系统性播散决定了深远的病理级联效应。它最初以非糖基化II型跨膜蛋白形式合成，随后可被裂解产生可溶性形式。TNF-α在介导局部炎症中发挥核心作用，并可促进肿瘤相关血管血栓形成和调节免疫系统细胞功能。TNF-α通过结合两种不同受体发挥其生物学效应：TNF受体I（TNFRI）和TNF受体II（TNFRII）。TNFRI（又称CD120a）由TNFRSF1A基因编码，是TNF-α诱导细胞毒性信号的主要介质。TNF-α与其受体的相互作用启动多条负责其下游效应的细胞内信号通路。特别是，TNF-α与TNFRI结合促进受体三聚化和衔接蛋白如TRADD（TNF受体相关死亡结构域）的招募。TRADD随后与FADD（Fas相关死亡结构域）相互作用，导致caspase 8激活。该事件触发caspase级联，最终导致程序性细胞死亡。研究表明，包括患有动脉粥样硬化的百岁老人和八十多岁老人在内的老年人，常表现为TNF-α水平升高。这种细胞衰老标志物的高水平与死亡风险增加密切相关。失调的TNF-α信号也与肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、血管生成和转移有关。近期研究证明，触发GPR68-ATF4通路导致IL-6和TNF-α产生显著增加。该过程使肿瘤绕过免疫检测，最终加速其生长和细胞存活。在老年男性癌症幸存者中，慢性疲劳与较高IL-6和TNF-α水平显著相关。作为关键促炎细胞因子，TNF-α严重影响代谢和神经功能。通过触发NF-κB信号、提升ROS和破坏线粒体ATP产生，TNF-α驱动细胞能量衰竭，最终导致癌症相关疲劳。在患有结直肠癌、肺癌或前列腺癌的老年类风湿关节炎队列中对抗TNF-α干预的临床评估显示，相对于标准合成疾病改善抗风湿方案，对总生存期（OS）无不良影响，确立了这些生物制剂在老年人口中的治疗可行性。因此，对系统性TNF-α浓度进行精确和动态分析，为肿瘤分层和监测提供了可操作的工具。然而，TNF-α信号在乳腺癌中表现出复杂的、背景依赖的效应。在乳腺癌实验模型中，TNF-α、IL-1β和IL-6介导的促炎级联通过独立于受体酪氨酸激酶抑制的方式解偶联下游IGF-I受体信号转导，限制肿瘤增殖。这些细胞因子强制G0/G1细胞周期阻滞，阻止进入S期。重组鼠TNF-α在同基因和异种移植小鼠模型中通过直接细胞毒性和基质重塑的组合表现出强效抗肿瘤活性。此外，共表达TNF-α和IL-2的工程化溶瘤腺病毒载体通过刺激肿瘤浸润T细胞扩增和激活，有效逆转免疫检查点耐药。尽管有这些有前景的临床前抗肿瘤机制，临床转化最初受限于系统性毒性和脱靶不良事件。这种功能二分法受微环境结构、局部生长因子可用性和宿主水平炎症基调的支配，并因年龄相关基线细胞因子升高而进一步加剧。
3.3. 趋化因子干扰素-γ诱导蛋白10 kDa（CXCL10）
干扰素-γ诱导蛋白10 kDa（CXCL10）趋化因子是CXC趋化因子家族成员，在趋化性、凋亡诱导、细胞增殖调节和血管抑制活性介导中发挥关键作用。通常，CXCL10与其他CXC趋化因子一起，通过结合G蛋白偶联受体（主要为C-X-C基序趋化因子受体3，CXCR3）发挥其效应，从而激活调节不同生物学和生理学过程的下游信号通路。CXCL10表达失调与多种人类疾病相关，包括感染性疾病、慢性炎症性疾病、免疫功能障碍、肿瘤发展、转移和疾病播散。在这些恶性背景下，CXCL10作为细胞生长动态的多效调节因子。瘤内CXCL10定量丰度是微环境状态的重要决定因素，其中CXCL10表达群体的稳健浸润与多种实体癌中良好的无复发生存和总生存相关。关键的是，研究表明不同治疗方案引发的抗肿瘤效应级联功能依赖于局部CXCL9和CXCL10水平。此外，升高的CXCL10分泌组密度通过促进细胞毒性CD8
+ T淋巴细胞和CD20
+ B细胞谱系的定向招募，塑造免疫活性微环境，从而作为延长无进展生存的独立预后标志物。在头颈部鳞状细胞癌“体内”小鼠模型中，瘤内CXCL10通过增强CD8
+ T、CD4 T和NK细胞的招募、存活和抗肿瘤活性，同时抑制血管生成，重新编程免疫抑制性头颈部肿瘤。CXCL10还使耗竭的CD8
+ T细胞恢复活力，并促进肿瘤引流淋巴结内的T细胞启动，建立效应细胞贩运进入肿瘤的持续反馈环。这些招募的免疫细胞通过增强监视、有效抗原呈递和直接肿瘤细胞裂解驱动抗肿瘤应答。同时，CXCL10建立进一步加强免疫激活的促炎环境。在宫颈癌中，CXCL10通过抑制微血管形成、降低增殖细胞核抗原（PCNA）表达和下调高危人乳头瘤病毒（HPV）癌蛋白E6和E7（至少部分通过促进凋亡）来抑制肿瘤进展。其他通过血管抑制作用的抗肿瘤效应研究在淋巴瘤、鳞状细胞癌和肺腺癌的异种移植模型中进行。CXCL10表达升高与肿瘤生长呈负相关，同时导致肿瘤相关血管生成显著减少。重要的是，这些抗肿瘤效应似乎独立于T细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞，提示对肿瘤和内皮区室的直接影响。CXCL10也被证明可对抗晚期子宫子宫内膜癌中碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）介导的血管生成。此外，CXCL10发挥强效免疫原性抗肿瘤效应。积累证据表明，CXCL10通过其免疫调节功能促进抗肿瘤免疫。具体而言，它在鼠胶质瘤和黑色素瘤模型中促进未成熟抗原呈递细胞、树突状细胞和早期活化T细胞向肿瘤部位的招募。
相反，在肿瘤细胞中，CXCL10被观察到与增殖标志物细胞角蛋白17（CK17）共定位，这是一种已知与细胞周期进程相关的蛋白。这种空间关联提示CXCL10可能参与细胞周期依赖性增殖信号。在结直肠腺癌（CRC）中，CXCL10作为TME状态的关键指标。尽管IFN-γ主要触发CXCL10以刺激抗肿瘤免疫应答，但肿瘤细胞内的自分泌信号矛盾地增强其生长和转移潜能。在人乳腺癌细胞系（包括MDA-MB-435和MCF-7）中，致癌Ras已被证明通过Raf和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路诱导CXCL10过表达。升高的CXCL10水平可能随后促进CXCR3的自分泌激活，同时下调CXCR3-B亚型，从而有利于肿瘤细胞增殖和疾病进展。CXCL10在TME内的调控复杂且多层次，其表达和活性由转录驱动因子、表观遗传修饰、代谢重编程和代谢物介导信号共同控制。机制上，基质来源的CXCL10与肿瘤细胞上的CXCR3结合，触发下游MAPK/ERK和PI3K/Akt信号级联。该通路激活诱导细胞骨架重塑、延长细胞存活并驱动定向迁移，使肿瘤细胞能够突破细胞外基质并进入血液。此外，CXCL10通过削弱细胞毒性免疫应答和驱动M2巨噬细胞极化重塑转移微环境，从而建立允许肿瘤定植的环境。由于这种调节多样性，CXCL10对细胞生长发挥双重、背景依赖的效应，既可作为增殖信号，也可作为抗增殖信号。一方面，CXCL10的抗增殖效应主要由特定受体亚型CXCR3-B介导，其具有生长抑制特性；另一方面，增殖性亚型CXCR3-A促进细胞增殖。近期一项研究揭示，人类和小鼠乳腺肿瘤细胞的衰老导致T细胞吸引趋化因子CXCL9和CXCL10产生减少。这种缺陷形成促进肿瘤进展的免疫抑制微环境，建立了年龄相关免疫功能障碍与加速肿瘤生长之间的直接因果联系。在CRC模型中，包括CXCL10在内的可溶性生物标志物作为老年CRC患者检测生物标志物显示出强大前景。尽管这些发现标志着识别免疫衰老可溶性指标的重要进展，但阐明其对衰老免疫系统的更广泛影响，将对于将其转化为新型癌症治疗方法至关重要。
3.4. 趋化因子配体CCL2
趋化因子配体CCL2，又称单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），于1989年首次从培养的外周血单核细胞和肿瘤细胞系上清液中鉴定并纯化。CCL2调节多种免疫细胞类型的招募和运输，如单核细胞、记忆T细胞和NK细胞，突出其在塑造免疫微环境中的核心功能。作为CC趋化因子家族最早特征化的成员之一，CCL2主要通过与其受体CCR2的相互作用发挥其生物学功能。积累证据表明，CCL2-CCR2信号轴促进肿瘤生物学的多个方面，包括病理性血管生成、肿瘤细胞存活、侵袭以及TME内免疫抑制细胞群体的招募。CCL2-CCR2信号轴对单核细胞和巨噬细胞招募至关重要，越来越多地与衰老的病理生理学相关。近期研究将其作用从简单的炎症介质扩展为年龄相关慢性疾病（包括神经退行性疾病和癌症发展）的关键驱动因素。鉴于其在驱动肿瘤细胞增殖和化疗耐药中的突出作用，CCL2-CCR2信号轴代表一个极具吸引力的治疗靶点，新型抑制剂在近期临床前和临床研究中显示出有前景的抗肿瘤功效。CCL2-CCR2轴在广泛的恶性肿瘤中过表达，已被一致确定为晚期临床分期、肿瘤复发和总生存期或无病生存期降低的独立风险因素。CCL2血清高水平与主要癌症类型的肿瘤侵袭性和不良预后强烈相关，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胰腺癌和CRC，以及众多其他实体瘤和血液系统恶性肿瘤。CCL2和/或其受体CCR2的过表达也与鼻咽癌、宫颈癌、卵巢癌、肝细胞癌和透明细胞肾细胞癌的生存期缩短显著相关，其中CCL2-CCR2轴可作为独立预后因素。额外证据支持CCL2在膀胱癌、食管癌、甲状腺癌和肝癌以及骨肉瘤、唾液腺腺样囊性癌和胶质瘤中的预后相关性，其中CCL2过表达常与肿瘤进展、复发、晚期临床分期和OS降低相关。CCL2通过多种机制促进肿瘤细胞生长和增殖。证据表明，CCL2通过激活PI3K/AKT信号级联，在无血清条件下通过抑制自噬性细胞死亡促进前列腺癌PC-3细胞存活。此外，通过抑制多西他赛诱导的caspase-3激活，CCL2减弱凋亡并支持肿瘤细胞增殖。机制上，该过程与PI3K/AKT通路激活相关，CCL2促进AKT在Ser473位点的磷酸化。CCL2/CCR2轴选择性招募单核细胞和免疫抑制性巨噬细胞。这种“趋化因子交换”可有效将微环境从免疫活性状态翻转为保护肿瘤细胞免受监视的状态，为日历衰老与加速肿瘤进展之间提供机制联系。CCL2-CCR2轴从急性炎症介质向慢性年龄相关病理驱动因素的转变，突显了“炎症衰老”在癌症中的复杂性。在较年轻模型中，CCL2介导的招募通常可能有助于病原体清除；然而，在衰老背景下，该信号似乎被劫持。当与年龄相关的T细胞吸引缺陷相结合时，CCL2-CCR2的过度激活可能加强促肿瘤微环境。免疫衰老与TME的汇聚在肿瘤学中创造了独特的临床挑战。随着免疫系统老化，它转向慢性低度炎症状态，从根本上改变机体对恶性肿瘤的反应方式。这表明在老年人群中，CCL2-CCR2信号轴不仅是活跃通路，而且是癌症进展的主要驱动因素。因此，靶向CCR2的治疗可能在CCR2轴主导免疫景观的老年患者群体中特别有效。
3.5. 基质金属蛋白酶MMP3
MMPs在多种病理状态中发挥关键作用，从癌症侵袭和转移到心血管和炎症性疾病。在肿瘤学中，MMPs参与肿瘤起始、进展和转移播散，其活性与免疫系统调节密切相关。MMPs主要通过降解细胞外基质（ECM）组分发挥作用，已知可促进癌症侵袭和转移。由于ECM对维持组织结构、调节细胞增殖、分化、迁移和细胞间信号传导至关重要，MMPs对其重塑对生理和病理过程均具有深远影响。MMPs的活性在多个水平受到严格调控，包括转录调控、内源性组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的抑制，以及其非活性酶原形式的蛋白水解激活。基质金属蛋白酶-3（MMP-3）以潜伏前体（酶原）形式产生，由三个不同结构域组成：N端前结构域、催化结构域和血红素结合蛋白样C端结构域。前结构域包含保守的半胱氨酸开关序列，与催化锌离子相互作用，从而保持酶处于非活性构象并防止过早蛋白水解活性。酶激活发生在前结构域被破坏或移除后，暴露催化位点并实现底物裂解。一旦激活，MMP-3降解多种细胞外基质组分，促进组织重塑并促进细胞迁移和肿瘤进展等过程。在近期研究中，发现MMP-3高水平与多种实体瘤中化疗反应不良相关，提示靶向可能改善治疗结局。MMPs在肿瘤血管形成中发挥复杂、背景依赖的作用，根据其表达时间和局部底物可用性动态塑造血管景观。除驱动血管生长外，MMPs通过产生抗血管生成降解片段作为血管生成的关键负调节因子。通过靶向裂解IV型胶原、XVIII型胶原、纤溶酶原和串珠素，MMPs分别释放他莫司丁、内皮抑素、血管抑素和内皮抑制素，以限制血管出芽并维持血管生成平衡，控制需要新血管的癌症发展。尽管已描述了背景依赖效应，MMP-3似乎更常与促肿瘤功能相关。MMP-3表达上调广泛存在于多种恶性肿瘤中，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌，其持续与加速肿瘤进展和不利患者预后相关。随着肿瘤细胞失去结构完整性和功能几何形状，MMP-3产生通常激增。有趣的是，虽然老年人中高MMP-3常源于免疫失调和衰老，但在较年轻癌症患者中也观察到相对高水平。因此，虽然MMP3可能不作为单独的年龄特异性诊断标志物，但其与其他生物标志物的相互作用可为了解不同年龄组中演变中的TME提供有价值的见解。MMP-3作为双刃调节剂，通过拆除机体结构支架促进肿瘤进展和炎症。该活性的关键驱动因素是生物学衰老，其中老年人群的衰老和免疫失调触发MMP-3水平激增。这种年龄相关的组织完整性退化创造了对癌症高度有利的微环境。因此，虽然MMP-3影响所有年龄段的患者，但其在衰老过程中的强化使其成为改善年龄相关疾病和实体瘤治疗结局的重要靶点。
4. 代谢性SASP
超越传统细胞因子和蛋白酶分泌，衰老群体经历深刻的代谢转变，导致释放称为“代谢性SASP”的特化生物活性小分子阵列。这种独特的代谢组学特征作为系统性细胞衰退的功能镜像，涉及线粒体崩溃、脂质加工转变和向过度糖酵解状态的过渡。远非惰性代谢碎片，这些SASP组分（包括细胞外脂质、核苷酸和短链羧酸）作为侵略性信号介质发挥作用。衰老细胞产生的代谢物通过SASP位点的靶向组蛋白乙酰化调节基因表达。该机制轴揭示了直接维持分泌组负担的线粒体-表观遗传通讯回路。衰老细胞群体经历深度代谢重构，以线粒体丙酮酸-柠檬酸-乙酰辅酶A转运增强为标志。由此产生的核质乙酰辅酶A池扩增提供了所需的分子底物，用于局部组蛋白乙酰化，在SASP基因启动子处强制开放、转录活性的染色质景观。该表观遗传重塑的功能执行严格依赖于线粒体柠檬酸载体SLC25A1和胞质ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）活性。
此外，代谢性SASP主动重塑局部组织景观，损害邻近健康细胞的结构几何形状，并通过持续旁分泌和自分泌刺激加强衰老表型。该代谢特征的关键要素是细胞外乳酸，作为驱动细胞衰老和慢性系统性炎症的机制引擎。衰老细胞中观察到的深刻代谢重编程常由丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）等酶协调，将细胞能量转向有氧糖酵解。该代谢途径触发细胞外乳酸的大量积累。这种乳酸并非简单废物，而是通过NOX1作为ROS产生的有效触发因素，从而加深DNA损伤并放大炎症分泌组。此外，乳酸通过组蛋白乳酰化（特别是H4K12la标记）调节表观遗传环境，损害自噬并加速组织退化，如在骨关节炎软骨中所见。在肝细胞癌（HCC）中，LDHA驱动的组蛋白H2B在N-Myc下游调节基因1（NDRG1）K58位点的乳酰化促进耐衰老恶性谱系的出现。综合而言，这些观察描绘了一个病理反馈环，其中糖酵解衍生代谢物维持衰老状态，作为各种年龄相关人类病理进展的活跃参与者。
广泛研究还突出衰老细胞特征性的脂质合成增强。具体而言，这些群体显示环氧合酶-2（COX2）显著过度激活，其促进促炎性氧化脂质和类二十烷酸（如前列腺素E2，PGE2）的分泌。这些发现得到证据支持：COX-2转基因表达足以在鼠模型中触发早衰表型。这些生物活性代谢物渗透周围微环境，通过涉及EP2和EP4前列腺素受体的自我延续循环维持慢性炎症衰老状态。在组织驻留巨噬细胞（TRMs）中，PGE2激活EP2/环磷酸腺苷/蛋白激酶A轴驱动老化中性粒细胞的渐进性积累。详细而言，EP2信号损害整合素介导的对衰老中性粒细胞表面配体的识别，有效损害吞噬溶酶体清除和吞噬作用。巨噬细胞介导监视的失败使未清除的中性粒细胞持续存在，经历自发脱颗粒，并对邻近实质区室释放旁分泌细胞应激，从而加速器官水平生理衰退。
此外，衰老群体的渐进性积累以PGD
2代谢物（包括15-脱氧-Δ
12,14-前列腺素J
2，15d-PGJ
2）的显著激增为特征。这种脂质介质直接参与RAS信号转导网络，触发下游ERK和p53级联。该信号轴建立永久强制生长停滞同时持续放大促炎SASP因子分泌组负担的反馈环。表1总结了SASP组分的分类和生物学作用。
5. 治疗前景
将衰老和衰老相关生物标志物整合到标准治疗范式中，为个体化医疗提供重要的补充见解。虽然这些分子标志物中的许多（如SASP因子）相对新颖且正在临床试验验证中，但它们已经显示出预测生物学脆弱性、治疗反应和治疗诱导毒性的前景。评估这些指标使临床医生能够对治疗诱导衰老和系统性炎症衰老进行分层，最终指导更量身定制的治疗决策和序贯干预。
实验数据证明循环细胞衰老生物标志物可预测超越传统风险因素的死亡率。历史上，临床环境中量化这种系统性衰老负担一直受限于缺乏单一高特异性生物标志物。为克服这些限制，近期范式已转向人工智能驱动的多蛋白质组建模。值得注意的是，大规模蛋白质组数据集（如UK Biobank药物蛋白质组学项目，UKB-PPP）与先进神经网络架构（具体为带Transformer的引导自编码器，GAET）的整合，使得标准化、基于血液的“SASP评分”得以制定。通过映射循环SASP景观内的非线性相互作用而非评估孤立蛋白质，这种深度学习衍生的生物标志物特征已显示出强大的、年龄独立的预测能力，涵盖全因死亡率、神经退行性疾病和慢性心血管疾病。关键的是，该评分响应生活方式干预的纵向动态性强调了其实用性，不仅作为稳健的预后工具，而且作为监测新兴衰老细胞清除和衰老调节治疗在临床试验中疗效的非侵入性替代终点。
5.1. 衰老细胞清除和衰老调节分子
最早的临床试验之一在14名稳定特发性肺纤维化（IPF）患者中进行，这是一种进行性、致命的细胞衰老相关疾病，证明达沙替尼加槲皮素的衰老细胞清除组合可缓解身体功能障碍。一项近期随机安慰剂对照试点试验分析了相同衰老细胞清除组合在50岁以上IPF患者队列中的不良事件，显示可行性和良好耐受性，尽管存在小样本量限制。一项在高风险肿瘤患者中进行的II期临床评估证明，药物靶向抑制细胞外蛋白二硫键异构酶显著减弱循环凝血生物标志物和血栓活性而不增加出血风险，支持PDI作为安全的新型抗血栓靶点。II期试验评估了达沙替尼和槲皮素联合环磷酰胺、氟达拉滨和CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中的效果，以确定其在支持传统治疗中的作用。依维莫司是一种口服mTOR通路抑制剂，具有公认的衰老调节和免疫抑制特性，仍在众多评估其在多种肿瘤疾病中疗效的临床试验中积极研究。来自BOLERO-2队列的回顾性PAM50分型显示，依维莫司在HER2富集疾病的固有亚型中提供临床获益，强调在非腔面表型中需要量身定制的组合策略。在一项针对新诊断胶质母细胞瘤的随机II期试验中，将依维莫司加入标准放化疗未能改善无进展生存期并增加治疗相关毒性。虽然依维莫司组中位生存期与历史数据相符，但劣于同期对照组。近期，一项评估依维莫司联合仑伐替尼在转移性骨肉瘤中疗效的随机II期试验正在进行，纳入纵向组织活检和血液采样以识别应答预测生物标志物。
5.2. NOX选择性抑制剂
药理学抑制NADPH氧化酶（NOXs）——与组织衰老和细胞衰老密切相关的肿瘤发生关键驱动因素——代表了靶向TME的有前景策略。Setanaxib是一种同类首创、口服生物可利用的双重NOX1/NOX4抑制剂，目前正在临床评估中。其在癌症治疗中的疗效在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中评估setanaxib联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗联合安慰剂的II期试验中得到证明。setanaxib组合显著改善无进展生存期，并在6个月和9个月时提供OS获益。肿瘤活检分析显示治疗队列中CD8
+ T细胞浸润增加，该组合显示出良好的安全性和耐受性特征。NOX介导信号作为晚期实体瘤可操作靶点的临床验证，为重塑纤维化和衰老微环境如何增强抗肿瘤免疫开辟了新视角。其他非特异性肿瘤学临床试验证明了联合治疗在原发性胆汁性胆管炎和代谢疾病中改善ROS平衡的疗效。
5.3. CCL2/CCR2信号轴
鉴于CCL2/CCR2信号轴在驱动炎性单核细胞运输中的关键作用，众多CCR2拮抗剂已被开发为广泛的炎症、代谢和心血管疾病（包括类风湿关节炎、哮喘、糖尿病、炎症性肠病和多发性硬化症）的潜在治疗药物。一项近期临床试验评估了围手术期免疫治疗组合，旨在靶向TME免疫抑制机制，特别是通过CCR2/CCR5通路或IL-8信号进行的髓样细胞招募，对象为早期/可切除实体瘤手术候选患者。该研究结果尚未发表。总之，这些新兴临床发现证明，靶向细胞应激的潜在机制代表了一种可行、安全且有效的范式，用于减轻衰老和肿瘤人群中的生物学功能障碍、高凝状态和治疗相关毒性。然而，需要在更大患者队列中进行进一步研究，以最终确立其治疗功效和临床获益。
6. 结论
从整体视角来看，持续存在的衰老细胞通过转化微环境驱动肿瘤进展。衰老细胞的积累源于衰老和慢性应激，如持续性DNA损伤或癌基因激活，其永久性地阻止细胞增殖。当生理性免疫清除机制失败时，这些细胞作为持续的炎症和功能障碍微环境来源持续存在。积累的衰老细胞建立由炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）、生长因子和MMPs组成的持久SASP。这些SASP因子重塑局部免疫景观，将免疫活性位点转化为免疫抑制微环境。免疫抑制性TME限制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的浸润和激活，同时扩增调节性群体，如调节性T细胞（Treg）和M2巨噬细胞。衰老细胞、癌细胞和基质区室之间的相互串扰驱动代谢适应，包括增强的有氧糖酵解和改变的脂质动态。这种代谢状态助长自我维持的反馈环，加强SASP分泌。在这种慢性炎症、代谢改变和免疫抑制的选择压力下，癌前病变积累遗传改变，增加克隆异质性，并演变为晚期、治疗耐药的恶性肿瘤。
从生理性衰老到恶性的转变并非突发事件，而是由持续炎症衰老状态协调的生物景观渐进性重塑。特定生物学特征如SASP、氧化应激和失调生物标志物弥合了日历衰老与癌症进展之间的差距。衰老细胞并非保持沉默。它们通过慢性释放促炎细胞因子主动瓦解组织架构，形成允许性的、促肿瘤的“土壤”。对CXCL10等趋化因子的探索揭示了TME的复杂性。虽然这些分子可招募抗肿瘤T细胞，但它们在衰老背景下的失调常转向促进转移和免疫逃逸，强调年龄特异性治疗策略的必要性。年龄相关的自噬下降导致细胞废物积累，触发NLRP3炎症小体。当与功能障碍线粒体和NOX酶产生的ROS过量结合时，由此产生的氧化应激促进DNA损伤并抑制抗肿瘤免疫应答。最终，炎症衰老特征为理解癌症为何从根本上是一种衰老疾病提供了机制路线图。认识到这些循环生物标志物不仅是衰退的指标，而且是肿瘤发生的活跃参与者，为老年肿瘤学开辟了新途径。SASP评分是通过使用先进深度学习架构处理大型健康数据库开发的分子“生物温度计”，可作为评估衰老轨迹和预测癌症相关器官合并症的有价值工具。未来的干预必须超越仅靶向肿瘤本身，而应聚焦于“熄灭”系统性炎症之火并恢复衰老微环境的结构完整性，以防止从衰老向恶性的转变。
