SIRT1在高血压中的桥梁作用：氧化应激—线粒体功能障碍轴驱动血管衰老及治疗潜力

《Antioxidants》：Sirtuin-1 in Hypertension: Linking Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction to Vascular Aging and Therapeutic Potential

　　

高血压（hypertension）是一种多因素心血管疾病（cardiovascular disorder），以氧化应激（oxidative stress）、内皮功能障碍（endothelial dysfunction）、慢性炎症（chronic inflammation）、线粒体损伤（mitochondrial impairment）和加速性血管衰老（accelerated vascular aging）为特征，上述过程均促进高血压介导的靶器官损伤（hypertension-mediated target organ damage）。在参与这些过程的分子通路中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖性去乙酰化酶sirtuin-1（SIRT1）已成为血管与代谢稳态（vascular and metabolic homeostasis）的潜在调节因子。本综述总结当前关于SIRT1在高血压病理生理学（pathophysiology）中作用的证据，尤其强调其与氧化应激、线粒体功能（mitochondrial function）、内皮完整性（endothelial integrity）、炎症、纤维化（fibrosis）和细胞衰老（cellular senescence）的相互作用。实验研究表明，在多种模型中，调节SIRT1可改善内皮功能和线粒体稳态，减轻氧化应激、炎症和血管重构，并限制器官损伤。对血压（blood pressure）的影响较不一致，似乎取决于所用模型和干预措施。尽管临床证据仍有限，但已有报道显示SIRT1表达或活性改变与高血压和子痫前期（preeclampsia）相关，初步研究提示拟激活SIRT1的干预可能改善血管功能和炎症状态。然而，SIRT1表达变化未必反映其酶活性变化，药理学干预的效果也不能总是特异归因于SIRT1。总体而言，SIRT1是一个潜在治疗靶点，但其作为生物标志物（biomarker）的价值仍不确定；需要设计良好的临床研究来确定其预后价值，并明确调节SIRT1能否改善长期心血管结局（long-term cardiovascular outcomes）。

1. 引言
高血压（hypertension）是全球最常见疾病之一，影响近15亿人，是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的重要危险因素。多数患者为原发性高血压，少数为继发性高血压。危险因素包括可改变的生活方式因素和不可改变的年龄、遗传易感性。管理包括生活方式干预和药物治疗；2024年欧洲心脏病学会文件强调高血压为连续暴露尺度，并依据心血管风险指导 elevated blood pressure 的治疗。病理生理涉及环境行为、遗传、激素及肾、心血管和中枢神经系统交互，内皮功能障碍被认为是核心机制，并可导致高血压介导的器官损伤（hypertension-mediated organ damage，HMOD）。血管功能与结构改变、一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度下降、肾素—血管紧张素—醛固酮（renin–angiotensin–aldosterone，RAA）系统、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NADPH oxidase，NOX）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）信号、氧化应激、慢性低度炎症和代谢调节紊乱均参与其中。SIRT1在心血管组织广泛表达，可调节细胞代谢、氧化应激反应、炎症和血管稳态，因而成为潜在靶点。本综述聚焦SIRT1在高血压病理生理及治疗意义中的作用。

2. 材料与方法
本综述为结构化叙述性综述。检索PubMed数据库，以“SIRT1”为主要关键词，联合“systemic”和“hypertension”并以AND连接，随后扩展“sirtuin 1”“silent information regulator 1”“blood pressure”“elevated blood pressure”“vascular hypertension”“endothelial dysfunction”“oxidative stress”“mitochondrial dysfunction”“inflammation”“vascular remodeling”“vascular ageing”“cellular senescence”等术语，并使用AND/OR组合。为纳入人类研究，扩展日期范围并加入“patients”“human”或将“SIRT1”与“preeclampsia”组合；同时检索ClinicalTrials.gov以识别SIRT1靶向或SIRT1相关干预研究。纳入标准为英文原创研究、探讨SIRT1与高血压或高血压相关心血管机制、提供相关实验或临床数据；排除非直接相关、非原创、非英文及未提供SIRT1表达、活性、调节或功能效应信息者。最终51篇原创研究纳入聚焦证据综合。文献以叙述性方式整合，重点关注遗传与药理调节、急性与慢性激活、SIRT1表达与酶活性、NAD⁺可用性以及实验模型和细胞类型差异。

3. Sirtuin 1
哺乳动物sirtuin（SIRT）家族包含7个NAD⁺依赖性去乙酰化酶（SIRT1–SIRT7），其亚细胞定位、酶活性和主要组织靶点不同。SIRT1和SIRT2主要位于细胞核和细胞质，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体基质，SIRT1和SIRT7为核蛋白。SIRT1在心血管生理中研究最广，表达于内皮细胞（endothelial cells，ECs）和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs），可去乙酰化内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1-α，PGC-1α）和叉头框蛋白O（forkhead box protein O，FOXO）家族蛋白。SIRT1含747个氨基酸残基和四个结构域；N端可提高催化常数（kcat），C端降低NAD⁺的米氏常数（Km），催化核心存在“开放”和“关闭”状态，C端调控区（C-terminal regulatory segment，CTR）调控活性，烟酰胺（nicotinamide，NAM）通过负反馈抑制SIRT1。SIRT1广泛表达并核质穿梭。运动和热量限制增加NAD⁺/NADH比值并激活SIRT1，去乙酰化PGC-1α并经过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）促进脂肪酸氧化。天然激活剂包括白藜芦醇（resveratrol，REV）、非瑟酮和黄连素，合成激活剂如SRT1720和SRT2104效力更高但选择性有限，可能影响SIRT2和SIRT3。多数调节剂具有抗氧化、抗炎、抗增殖、血管舒张和降压作用，但血压、血管张力、迁移和凋亡效应异质。SIRT1参与衰老、氧化应激（FOXO1/锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）、PGC-1α/FOXO3、核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1，Nrf2/HO-1））、炎症（NF-κB、Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3（Nod-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体、TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1））、细胞存活（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、p53）、纤维化（转化生长因子β1/Small Mothers Against Decapentaplegic 3（TGF-β1/Smad3）、缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、上皮—间充质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）和内皮—间充质转化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT））及线粒体生物发生和动力学（PGC-1α/AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、线粒体融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）/动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1））。其效应高度依赖情境和细胞类型。

4. Sirtuin 1在高血压中
4.1 啮齿动物中的表达
高血压模型的心脏、主动脉、肠系膜动脉（mesenteric arteries，MAs）、肾脏、脑（包括室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、大脑皮层和延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM））及胎盘中SIRT1多呈下调，但部分研究报道心脏、主动脉、MAs和肾脏SIRT1上调。体外模型中，人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）、Hk2、H9c2、HL-1、PC12、NRK-52E和HTR-8/SVneo细胞多显示SIRT1降低，个别研究显示升高。上述矛盾不能由动物年龄、实验模型或血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）浓度解释，提示SIRT1表达高度依赖病理刺激、模型和干预类型，仍需进一步研究。运动不仅调节SIRT1，也调节SIRT3，提示sirtuins在高血压病理生理中的广泛重要性。

4.2 啮齿动物中的效应
自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）遗传模型占主导，其他模型研究较少，限制外推。SHR中SIRT1激活或提高SIRT1水平的干预通常降低血压，并改善氧化应激、炎症、凋亡及心脏或血管重构；继发性高血压模型（Ang II诱导、2K1C、砷诱导、环孢素A诱导、盐敏感性高血压及子痫前期模型）呈类似趋势，但机制和主要靶器官具有模型特异性。研究多使用天然调节剂；直接增加SIRT1的方法包括lenti-SIRT1和重组SIRT1，抑制SIRT1主要用EX527和NAM。EX527可逆转平肝潜阳方对血压、氧化应激和衰老的效应，NAM可逆转染料木素相关效应，为SIRT1参与提供较强证据；但天然化合物并非SIRT1特异性激活剂。SIRT1激活剂可降低平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP），效应呈剂量依赖，8周疗程降压较明显，并可能与高血压严重程度相关；对心率（heart rate，HR）影响不一致。血管效应以NO/eNOS通路为主，改善乙酰胆碱舒张反应并降低收缩反应。结构上，SIRT1激活减少心肌肥厚（脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子3（NFATC3）信号）、主动脉壁厚度及心脏和肾脏纤维化，降低胶原沉积、TGF-β1、CTGF、I型胶原α1链（COL1A1）和III型胶原α1链（COL3A1）。抗凋亡效应涉及Bcl-2和Bcl-xl上调、Bax、细胞色素c（cytochrome c，cyto c）及caspase-3/8/9下降，并涉及PI3K/Akt通路。抗氧化效应包括NOX2和NOX4下降、Nrf2/HO-1上调、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）升高。抗炎效应主要经NF-κB p65去乙酰化，降低IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和NLRP3炎症小体成分。线粒体效应包括PGC-1α上调、电子传递链（electron transport chain，ETC）基因表达改善及Mfn2/Drp1平衡恢复。衰老相关效应包括p21和衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase，SA-β-gal）下降、磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）上调。自噬方面，部分研究报告Beclin-1降低，提示SIRT1对自噬可能呈双向调节。SIRT1作用具有组织特异性：PVN/RVLM涉及ROS/NOX、FOXO1、NF-κB、神经传递和交感活性；心脏涉及PI3K/Akt、FOXO3α、AMPK/PGC-1α、线粒体、凋亡、纤维化和肥厚；血管/VSMCs涉及NOX2/NOX4、SOD、eNOS、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、NF-κB和内皮功能；肾脏涉及氧化应激、纤维化和自噬。给药以口服/灌胃系统给药为主，中枢给药用于研究自主神经机制。现有证据明显偏向雄性，雌性主要用于妊娠相关高血压模型；年龄范围广但未系统研究年龄依赖性。总体而言，SIRT1与高血压并非单向关系，可能是高血压相关刺激的反应，也可能是促进因素。

4.3 人类中的效应
观察性研究一致报告高血压和子痫前期患者SIRT1降低。原发性高血压仅两项研究：儿童和青少年高血压患者血清SIRT1降低，且仅男性SIRT1与血压呈负相关；左心室肥厚者SIRT1更低，并与左心室质量Z评分负相关；成人高血压患者SIRT1降低，合并糖尿病时下降更明显；SIRT1与MAP在正常范围呈正相关、在高值呈负相关，并与Klotho正相关。妊娠相关高血压中，妊娠期高血压结果不一致，而子痫前期较一致显示血液和胎盘SIRT1下降；重度子痫前期SIRT1更低，并与SBP、DBP和随机尿蛋白负相关，具有评估疾病严重程度的诊断价值；SIRT1与胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）正相关、与可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）负相关，并可能与胎盘早衰相关。临床试验方面，单次300 mg反式白藜芦醇改善高血压患者血流介导舒张（flow-mediated dilation，FMD）但无急性降压；NCT06828211正在评估反式白藜芦醇500 mg/d治疗3个月对绝经后I–II级高血压女性的效果；FLAVO试验中槲皮素-3-葡萄糖苷降低IL-1β；黄连素试验NCT04790942状态未知。总体临床证据数量少、人群异质，且多为间接SIRT1调节剂。表型分类方面，按年龄和性别区分单纯收缩期高血压（isolated systolic hypertension，ISH）、收缩—舒张期高血压（systolic–diastolic hypertension，SDH）和单纯舒张期高血压（isolated diastolic hypertension，IDH）有助于理解血流动力学机制；外周血管阻力（peripheral vascular resistance，PVR）和微血管功能障碍是关键。Bartter/Gitelman综合征模型支持SIRT1与FMD及NO相关；UK Biobank聚类提示左心室肥厚男性主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）风险较高；SIRT1可能对重构和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）相关表型有益，冠状动脉微血管功能障碍、脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）和SRT1720/Klotho相关证据亦提供支持。

5. 局限性
现有研究尚不能确定观察到的效应是否完全由SIRT1介导；REV等多效化合物存在非特异性作用；SIRT1抑制策略使用不一致，多数研究未采用特异性抑制剂，削弱因果推断。血压数据常不精确，且SBP、DBP和MAP报告不一致，限制比较。临床研究多为小样本、单中心，儿童和妊娠人群女性代表性不足，缺乏长期随访。临床试验中天然SIRT1调节剂未显示系统降压，但改善FMD或降低IL-1β，提示生物利用度、疗程、剂量和队列异质性影响转化。部分临床研究缺乏动物模型验证，部分实验研究缺乏遗传或药理SIRT1抑制验证；单次生物标志物测量、缺少抑制剂对照、性别和年龄混杂、植物化合物未识别成分及TUNEL不能区分凋亡与坏死等方法学问题亦限制结论。中枢胶质细胞和小胶质细胞研究不足。

6. 结论
SIRT1参与内皮功能、氧化还原平衡、线粒体稳态、炎症、纤维化和细胞衰老等高血压相关过程。动物研究显示SIRT1调节可改善血管功能和HMOD，但降压效应不一致，取决于模型和干预。人类研究提示SIRT1表达或活性改变与高血压和子痫前期相关，但尚不能确定其为原因、结果还是代偿反应；SIRT1作为血管衰老、内皮功能障碍和代谢紊乱生物标志物的价值仍待确立。未来需区分SIRT1表达与酶活性，结合NAD⁺代谢、线粒体功能和现有心血管代谢治疗，开展设计良好、样本量充足、评估长期心血管结局的临床研究。