儿童单纯奥氮平中毒伴类阿片类毒物综合征表现中对纳洛酮的可重复有效反应

《Clinical Toxicology》：Unexpected naloxone response in pediatric olanzapine massive monointoxication

　　尊敬的编辑：伴有类阿片类毒物综合征表现（以昏迷和瞳孔缩小为特征）的奥氮平中毒病例，通常被认为对纳洛酮无反应[1]。在此，我们报告一例儿童单纯奥氮平中毒病例，经纳洛酮治疗后症状得到逆转。一名此前健康的5岁儿童因意识水平下降被收治入儿科重症监护病房。家中发现一个空的奥氮平容器（60 mg）。入院时，格拉斯哥昏迷评分为8分（E1V2M5），双侧瞳孔呈针尖样缩小。血流动力学参数和心电图检查结果均未见异常。入院时采集的血液样本进行了液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）毒理学分析。奥氮平浓度定量为372.5 ng/mL，即1,190 nmol/L（治疗范围为20–80 ng/mL，64–256 nmol/L），急诊筛查未检测到阿片类药物或其他精神活性物质（图1，步骤A）。完整的研究物质清单见补充表1。上述结果在入院两小时内即可获得，但未改变对症治疗策略，因为奥氮平没有特效解毒剂，也不适用于体外清除治疗。图1. 儿童奥氮平中毒时间线，显示对纳洛酮的可重复反应及全面的毒理学筛查。时间线概述了患者的临床事件：- 20:30：首发症状为烦躁不安，随后出现意识下降。- 03:00：入住重症监护病房，格拉斯哥昏迷评分为8分，瞳孔针尖样缩小。- 05:00：LC-MS/MS显示奥氮平浓度为372 ng/mL（SI单位1,190.4 nmol/L）；急诊筛查未检测到合并摄入药物。- 12:00至15:00：给予纳洛酮，两次静脉推注后意识改善，随后给予持续静脉输注，症状再次出现，第三次静脉推注后意识再次改善。- 此后数小时：高灵敏度和高分辨率LC-MS检测未显示合并摄入药物。- 次日：患者从儿科重症监护病房出院。次日早晨，持续的瞳孔缩小和意识水平无改善促使进行纳洛酮试验以加速苏醒（图1，步骤B）。两次各200 μg（10.8 μg/kg）的静脉推注立即产生了临床改善，表现为睁眼、坐起、言语表达以及瞳孔缩小消退。随后开始以0.4 mg/h（21.6 μg/kg/h）的速度持续静脉输注，但神经抑制症状再次出现。三小时后，第三次200 μg（10.8 μg/kg）的静脉推注再次产生即刻恢复。此后24小时内未出现复发。鉴于这种出乎意料的反应，进一步进行了毒理学检查，采用了两种互补的方法（图1，步骤C）。第一种是高灵敏度LC-MS/MS，能够检测痕量浓度。第二种是液相色谱-高分辨质谱，能够广谱检测数千种化合物。该检测方案涵盖了与急诊LC-MS/MS检测相同的药理类别（如阿片类药物、苯二氮?类药物、抗抑郁药、催眠药和兴奋剂），同时扩展了每个类别的药物覆盖范围，并涵盖了额外的治疗性药物家族。关键的是，该方案包含了一个全面的新型合成阿片类药物库，这些药物对纳洛酮具有可逆性，以及其他可引起昏迷或呼吸抑制的中枢神经系统抑制剂（如可乐定、丙戊酸、乙醇和血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利）。所有分析均确认不存在合并摄入药物。本病例的特点是单纯奥氮平中毒中对纳洛酮具有可重复且有临床意义的反应。除了严格排除合并摄入外，时间关系和可重复性强烈支持因果关系。既往关于类似阿片类表现的报道描述了对纳洛酮无反应[1]。在本例中，血浆浓度高和患者年龄小可能都促成了这种非典型表现，因为儿童被认为对中枢神经递质紊乱更为敏感[2]。这些特征支持了一个假设，即中枢神经传递的显著紊乱可能导致内源性阿片通路的激活。这种机制在其他精神活性物质的研究中也有描述[3]。在本例中，纳洛酮输注缺乏反应可能与剂量不足有关。此外，在没有外源性阿片类药物暴露的情况下，也可出现对纳洛酮有反应的状态[4]。值得注意的是，已有报道一例经卡马西平和锂盐治疗的患者出现对纳洛酮可逆的昏迷，归因于内源性阿片系统的失调[5]。本观察具有重要的临床意义。在大量奥氮平中毒表现为昏迷和瞳孔缩小的儿童中，即使未确认阿片类药物暴露，也可考虑试用纳洛酮。这可以缩短检查过程并安抚家属。这种有利的风险-获益比可能不适用于成人，在成人中，未经诊断确认即使用纳洛酮可能诱发戒断反应。从法医角度来看，对纳洛酮的有利反应不应被解释为阿片类药物摄入的决定性证据。**伦理声明**未成年患者的父母已提供书面知情同意，同意发表本病例报告。**补充材料**补充表1KCedits (1).docx下载MS Word（19.1 KB）补充表1KCedits (1).docx**致谢**作者衷心感谢患者的父母提供书面知情同意，同意发表本病例报告。**利益冲突声明**作者报告与本工作无关的任何利益冲突。**数据可用性声明**数据可根据要求提供。