白蛋白结合型前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体[177Lu]Ludotadipep在转移性雄激素通路调节剂抵抗性前列腺癌中的多周期剂量学及校正红骨髓模型

《Pharmaceutics》：Multi-Cycle Dosimetry of the Albumin-Binding Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand [177Lu]Ludotadipep in Metastatic Androgen Pathway Modulator-Resistant Prostate Cancer with Adjusted Red Marrow Modeling

　　

目的：该剂量学研究旨在评估多剂次[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep（一种具有白蛋白结合基序的新型前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性药物）在转移性雄激素通路调节剂抵抗性（mAPMR）前列腺癌患者中的器官吸收剂量和安全性特征。方法：20例患者共接受68个周期的[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep（3.70 GBq/周期，最多6个周期，间隔8周），并对67个周期进行剂量学分析。器官吸收剂量采用平面和SPECT/CT显像及基于血液的方法估算。红骨髓剂量采用由大分子血细胞比容（HCT）校正模型推导的红骨髓-血液活度浓度比（RMBLR）计算，并与定量SPECT/CT图像和血样所得数据进行比较交叉核对。结果：HCT校正后的RMBLR为0.28，与白蛋白结合药物骨髓剂量学的生理预期一致。第一周期最高吸收剂量系数位于唾液腺和肾脏（分别为1.22 ± 0.530和0.674 ± 0.330 Gy/GBq），红骨髓剂量较低（0.0533 ± 0.0115 Gy/GBq）。将各周期平均吸收剂量系数相加并乘以每周期3.70 GBq，预计6周期吸收剂量为肾脏18.1 Gy、唾液腺15.3 Gy、红骨髓1.28 Gy，均低于参考剂量约束。唾液腺剂量系数在重复周期中显著下降（p < 0.001），可能源于辐射诱导的组织损伤。结论：[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep在多达6个周期的多周期治疗中显示出良好的剂量学安全性特征。针对白蛋白结合行为采用适当校正的RMBLR可实现可重复的红骨髓剂量估算。

研究背景与问题：前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性核素治疗（TRT）已成为转移性雄激素通路调节剂抵抗性（mAPMR）前列腺癌的标准治疗选择之一。[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep是一种带有碘苯丁酸衍生白蛋白结合基序的新型PSMA靶向放射性药物，可通过延长全身循环时间增加肿瘤摄取；但循环延长也可能增加肾脏和红骨髓暴露。其I期单次给药剂量学研究显示，该药可获得较高肿瘤吸收剂量并维持可接受安全性，肾脏和红骨髓为主要剂量限制器官。因而需要在多周期治疗中验证初始数据的可重复性并评估累积器官暴露，以确保重复给药安全。红骨髓剂量学是特殊挑战：该药因白蛋白结合而改变生物分布，估算RMBLR时需考虑白蛋白在红骨髓细胞外液（ECF）内分布有限；常用的小分子肽RMBLR=1可能不适用于白蛋白结合大分子，若对大分子机械应用RMBLR=1可能高估骨髓辐射风险并低估安全治疗剂量。该研究因此聚焦重复给药期间红骨髓安全性，并检验HCT校正RMBLR能否由定量SPECT/CT和血样两种互补方法支持。

研究开展与意义：研究人员在II期临床试验中纳入20例mAPMR患者，共给予68个周期[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep（3.70 GBq/周期，最多6周期，间隔8±2周），对67个周期进行剂量学分析；采用HCT校正的大分子模型推导RMBLR=0.28，并在部分患者中用定量SPECT/CT与静脉血样验证，计算各周期及累积器官吸收剂量。结论显示，多周期给药后肾脏、唾液腺和红骨髓累积剂量均低于常用参考剂量约束，[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep具有良好剂量学安全性；研究特异性RMBLR 0.28可用于可重复的红骨髓剂量估算。其意义在于为白蛋白结合型TRT的重复给药、剂量学标准化及未来安全剂量递增提供依据。

关键技术方法：该II期试验（医院伦理委员会KC22MDSS0440；ClinicalTrials.gov NCT05579184）纳入20例mAPMR患者，68次给药、67周期可评估；每周期3.70 GBq±10%，最多6周期、间隔8±2周。采用平面全身显像、定量SPECT/CT及系列静脉血样估算器官剂量；以HCT校正的大分子模型推导RMBLR（0.28），并在5例无腰椎或后髂可见转移者中用定量SPECT/CT与血样两种互补方法验证。时间-活度曲线采用双指数、三指数或梯形联合指数拟合，输入IDAC 2.1计算吸收剂量系数；统计采用线性回归和Mann–Whitney U检验等。

研究结果：
3.1 人口学特征：通过入组与给药记录描述，20例患者平均年龄75.3±9.7岁，基线前列腺特异性抗原（PSA）水平234.1±244.9 ng/mL；20例共接受68次[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep给药，平均每例3.4±1.3次，平均累积给药活度13.0±5.1 GBq。Subject A01008第3周期因数据采集不完整不可评估，最终67周期纳入剂量学分析；第1至第6周期可评估人数分别为20、19、14、8、5和1例。

3.2 RMBLR的估算与验证：通过基线血样计算，20例平均HCT为0.315±0.040，HCT校正RMBLR为0.278±0.017；用于验证的5例（17个时间点）HCT校正RMBLR为0.284±0.010。方法一由定量SPECT图像测量上腔静脉（SVC）与后髂骨平均标准化摄取值（SUVmean），得RMBLR 0.278±0.077；方法二联合静脉血活度与SPECT图像（均未作衰减校正），假设RMBLR=1.0时由静脉活度推算总红骨髓活度为48.3±21.6 MBq，由L2-L4椎体SPECT估计红骨髓活度为13.3±10.2 MBq，逐时间点研究特异性RMBLR平均为0.252±0.123。两种方法的线性回归均显著（r²0.66，p < 0.001；r²0.70，p < 0.001）。据此采用研究特异性RMBLR 0.28，结论为HCT校正值得到互补验证支持。

3.3 每周期吸收剂量系数：通过按周期进行平面和SPECT/CT剂量学分析，第一周期唾液腺吸收剂量系数最高，为1.22±0.530 Gy/GBq，其次为肾脏0.674±0.330 Gy/GBq，红骨髓为0.0533±0.0115 Gy/GBq。唾液腺吸收剂量系数随周期显著下降：第2/3周期为0.765±0.297 Gy/GBq，第4/5/6周期为0.458±0.135 Gy/GBq；肾脏、肝脏和红骨髓呈轻度升高趋势但无统计学意义。结论为唾液腺暴露随重复周期显著降低，而肾脏和红骨髓未见显著升高。

3.4 累积吸收剂量系数：通过将各周期平均吸收剂量系数相加并乘以每周期3.70 GBq，六周期累积吸收剂量系数以肾脏最高，为4.90 Gy/GBq，对应预计累积吸收剂量18.1 Gy；唾液腺为4.12 Gy/GBq（对应15.3 Gy/3.70 GBq给药）；红骨髓为0.346 Gy/GBq（对应1.28 Gy/3.70 GBq给药）。没有病例超过常用限值，即肾脏23 Gy、唾液腺25 Gy、红骨髓2 Gy。结论为多周期累积器官剂量仍在安全限值内。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，第一周期各器官吸收剂量系数与I期研究基本一致（唾液腺1.17±0.81与1.22±0.530 Gy/GBq；肾脏0.77±0.28与0.674±0.330 Gy/GBq；红骨髓0.07±0.02与0.0533±0.0115 Gy/GBq），支持所选治疗活度和周期。与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617相比，后者第1周期平均肾脏吸收剂量为0.43±0.16 Gy/GBq、6周期以7.4 GBq/周期给药时累积15±6 Gy；[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep的肾脏吸收剂量系数更高，但每周期给药活度较低，总体肾脏暴露仍在安全限内。红骨髓是TRT关键器官，耐受剂量通常约2 Gy；图像法受mAPMR患者常见多发骨转移限制，血样法更常用。小分子放射性药物如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617和[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE通常假定RMBLR=1.0，而单克隆抗体等大分子需要更低RMBLR，如HCT 0.45时0.36或个体化HCT校正值，更符合美国医学物理学家协会（AAPM）推荐的0.2–0.4范围。[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep虽为小分子，但白蛋白结合基序使其在循环中主要呈白蛋白结合形式；白蛋白分子量约为单克隆抗体一半，药代动力学可认为相似。该研究采用基于单克隆抗体HCT校正模型的RMBLR 0.28，该模型实际采用红骨髓白蛋白体积0.19计算RMBLR；并在5例腰椎和后髂区无可辨认骨转移者中用两种方法验证，结果均与0.28一致。讨论还指出，骨髓穿刺液主要反映血液和ECF等液体成分，不能准确代表细胞、基质或骨小梁腔室；小肽RMBLR=1.0主要依据血与骨髓穿刺液活度比较，但穿刺液大多为血液、骨髓驻留细胞含量低，只能支持ECF与血液关系，不能证明全骨髓组织等同血液。生理上只有NaI等自由扩散小分子可真正平衡所有骨髓腔室；亲水带电小肽配体虽小，也不太可能完全扩散入骨髓细胞，RMBLR应反映有限ECF分布。白蛋白可及红骨髓空间约为菊粉可及空间84%，对小肽配体RMECFF=0.23可能比0.19更合适。既往白蛋白结合TRT应用RMBLR 0.32–1.0；原文指出据作者所知，这是首个利用血样和定量SPECT数据验证白蛋白结合放射性药物RMBLR的研究。若RMBLR=1.0会高估骨髓吸收剂量并可能限制治疗剂量；生物学定制的RMBLR可提高红骨髓剂量学准确性，为安全剂量递增基础。唾液腺吸收剂量系数逐周期显著下降可能反映累积辐射损伤导致腺体功能降低和示踪剂摄取减少；类似模式见于PSMA靶向放射配体治疗，口干症是常见且影响生活质量的不良反应，需更好的唾液腺保护策略如冷却诱导血管收缩或保护剂。局限性包括：虽分析67周期，但评估时接受第5和第6周期者较少；器官剂量学主要基于平面显像，三维分辨率有限，不确定性高于定量SPECT/CT，但II期结果与I期SPECT/CT数据一致；未报告肿瘤剂量学，无法评估肿瘤-器官吸收剂量比或肿瘤剂量-反应关系；邻近红骨髓的骨转移未纳入红骨髓吸收剂量计算；治疗脱落和后期周期样本少可能引入选择偏倚；RMBLR采用组均值而非个体化值，因验证仅在部分受试者中完成，生理上RMBLR随时间和个体变化，但为简化计算采用固定值。

研究结论翻译：在这项II期剂量学研究中，[¹⁷⁷Lu]Ludotadipep在多个治疗周期中器官吸收剂量低于既定毒性阈值，显示出安全性特征。两种互补验证方法支持将研究特异性RMBLR 0.28用于红骨髓剂量估算。该研究结果可用于白蛋白结合型TRT的未来开发和临床使用。