《Gels》：Traditional Chinese Medicine-Associated Bioactive Hydrogels: Material Roles, Network Design, and Therapeutic Applications
中医药（TCM）相关水凝胶是结构多样的体系，其中药用成分可主要作为凝胶剂、协同网络组分、基质功能化部分、支架形成型药用多糖或治疗载荷发挥作用。这种多样性拓展了制剂可能性，但也可能模糊材料设计、递送和药理活性各自的贡献。本综述提出一种基于角色的框架，将成分身份与化学复杂性同实验证明的网络功能区分开来。该框架被应用于活性分子自组装（active-molecule self-assembly）、多组分与金属辅助组装（multicomponent and metal-assisted assembly）、聚合物支持整合（polymer-supported integration）、药用多糖网络（medicinal-polysaccharide networks）以及含复杂中药制剂的凝胶处方。治疗应用围绕四类反复出现的病理与递送限制进行讨论，包括动态界面驻留有限、氧化与炎症微环境、结构缺陷性再生微环境，以及当全身性或脱靶暴露限制治疗时对空间限制（spatial confinement）的需求。在这些应用中，本综述评估水合网络形成（hydrated-network formation）、组分分辨的释放与暴露（component-resolved release and exposure）以及合适对照（appropriate comparators）的证据，同时区分结构协同（structural cooperation）、协同递送（coordinated delivery）和药理协同（pharmacological synergy）。未来进展将需要可重复的原料与工艺、生理相关表征（physiologically relevant characterization）、面向制造的设计（manufacturing-aware design）以及支持预测建模（predictive modeling）的标准化数据集。本综述为中医药相关水凝胶作为生物活性生物材料（bioactive biomaterials）的开发与利用提供概念路线图。
1. 引言（Introduction）：中医药（TCM）成分具有抗炎、抗氧化、抗菌、免疫调节或再生等活性，但常受溶解度差、理化不稳定、系统清除快和组织分布不可控限制；多组分处方中成分行为差异可改变靶部位组成，削弱多靶点协同。水凝胶（hydrogel）具有高水合网络、可调交联密度和组织样力学性质，可用于局部滞留、控释、黏附、力学支持和微环境调控。文章强调应从制剂中心转向材料中心，评估TCM成分是否参与网络构建并使结构与治疗功能耦合。
1.1 范围与定义（Scope and Definitions）：文章区分“TCM-derived”“TCM-associated”和“TCM-inspired”，并将TCM相关水凝胶中成分角色分为药物即材料自组装、复合网络整合和基质辅助凝胶化。分类依据水合网络架构及实验证明的成分作用，而非仅凭分子缔合或生物活性；Box 1给出操作定义、所需证据和边界规则，如分子缔合不等同凝胶化、金属依赖小分子网络归为多组分组装、主客体作用按结构角色分类、药用多糖形成支架视为网络形成聚合物，以及结构协同、协同递送和药理协同需分别验证。
1.2 综述方法（Review Methodology）：本文为批判性叙述综述而非系统综述，检索PubMed、Web of Science和Scopus（2010年1月至2026年6月），组合TCM、水凝胶和治疗应用相关词，并补充常用TCM化合物名称检索。筛选要求包括明确TCM来源、报告水合三维网络或原位水凝胶、至少提供材料表征或生物结局；按角色框架相关性、定量数据、合适对照及三类工程路线和四类病理屏障的覆盖度选择代表性研究。局限包括仅英文三数据库、体内/药代/安全性/临床证据有限。
2. 将TCM治疗逻辑转化为可检验材料假设（Translating TCM Therapeutic Logic into Testable Materials Hypotheses）：TCM整体观不能直接映射为分子机制，但可启发关于多组分相互作用、响应行为和局部干预的可检验材料问题，并建立结构—组装—性质—功能框架。
2.1 系统级调控（Systems-Level Regulation）：慢性伤口、神经损伤和炎症性黏膜病涉及多通路紊乱；水凝胶可同时提供结构支持、局部滞留和时空控制呈现。文章提出按组分数目分层检验单组分、双组分、多组分和方剂模拟体系是否带来增量疗效、阈值效应及疾病情境差异。
2.2 动态再平衡（Dynamic Rebalancing）：疾病微环境中pH、活性氧（ROS）、酶活性、温度和细胞组成动态变化；响应性水凝胶可改变溶胀、降解、交联密度或释放行为。金属—酚网络可提供动态交联和ROS清除，但其相对非响应等效抗氧化系统的治疗优势尚需系统评价。
2.3 功能层级：君—臣—佐—使原则（Functional Hierarchy: The Monarch–Minister–Assistant–Guide Principle）：文章将君臣佐使视为多组分水凝胶功能层级假设：君提供主要治疗或结构功能，臣增强生物活性、力学或界面性质，佐调节降解、响应或相容性，使促进定位、黏附或细胞募集；需检验其能否维持比例、时序活性和涌现功能。
2.4 定点治疗作用（Site-Directed Therapeutic Action）：经络归经不等同解剖靶向或分子识别，其价值在于提示治疗活性空间分布问题。可注射、黏附和原位形成水凝胶可增加局部驻留并限制全身暴露；需与游离处方及去除滞留/黏附机制的处方对照。基质驻留应与活性成分驻留分开评估，载体持久荧光信号不能证明活性分子浓度或生物利用度。
2.5 从类比到可检验假设（From Analogy to Testable Hypothesis）：概念关系需定义变量、预期材料或生物响应、合适对照和测量方法。多组分协同需证明超过加和效应，而非仅优于单组分；微环境适应需与非适应系统比较；模拟TCM逻辑时应明确概念要素并实验区分各自贡献。
3. TCM相关水凝胶的工程路线（Engineering Routes for TCM-Associated Hydrogels）：文章按水合网络结构和实验支持的角色分类：TCM成分可作为网络形成分子、基质结合功能基团、包载药物或复杂制剂组分。存在生物活性不等于参与网络形成，分子缔合也不足以证明连续水凝胶网络。
3.1 药物即材料自组装（Drug-as-Material Self-Assembly）：治疗分子自身参与网络形成，氢键、π–π堆积、疏水作用、静电作用、主客体识别和金属—配体配位等驱动其形成纳米纤维、带、胶束或各向异性聚集体，继而缠结、交联或渗流成三维网络；其吸引力在于同一分子可同时定义药理功能和网络架构。
3.1.1 单分子自组装系统（Single-Molecule Self-Assembling Systems）：单一TCM分子自组装为超分子网络。甘草酸（GA）呈pH依赖组装，酸性条件促进螺旋纳米纤维，中性去质子化增加静电排斥；黄酮和蒽醌类如葛根素、槲皮素和大黄酸可组装；多酚还可提供黏附、抗氧化和金属配位，形成金属—多酚网络。组装受立体化学和堆积几何影响，如β-D-PGG可凝胶而α-D-PGG不易。转化限制在于网络能否在血清、伤口渗出液等生理液体中保持完整，并需区分组装效应与单体固有药理。
3.1.2 多组分共组装系统（Multicomponent Co-Assembling Systems）：两个及以上分子，包括至少一个TCM成分，共同形成连续网络。主客体识别可改善溶解度和稳定性，但若功能化聚合物支架形成主网络则归复合网络整合。静电共组装如小檗碱—甘草酸（BBR-GA）体系，但生理盐环境可能削弱网络；更复杂的甘草酸—小檗碱—大黄酸体系体现方剂启发多组分网络。关键问题是疗效改善来自共组装涌现性质还是简单共递送，需分子级共组装证据及释放/暴露区别于未组装混合物。
3.1.3 关键比较（Critical Comparison）：单分子体系组成简单，但剂量、凝胶化和力学耦合；多组分体系控制力更强，却需明确驱动组装成分及释放中组成变化。比较应报告凝胶浓度、pH、温度、离子强度、溶剂和制备史，流变测定应在可比条件和线性黏弹区进行；力学并非越硬越好。释放测量需区分溶解受限与控释，多组分体系需组分分辨测量，且应在生理液体中同时评估力学、侵蚀和释放。
3.2 复合网络整合（Composite-Network Integration）：将TCM成分以原形或预组织纳米域纳入聚合物支架；聚合物网络提供力学完整性、组织顺应性和滞留控制，TCM成分提供治疗活性并可能贡献网络结构、界面性质或环境响应。
3.2.1 层级载体中载体设计（Hierarchical Carrier-in-Carrier Design）：先用脂质体、胶束、介孔颗粒、纳米乳或类外泌体囊泡增溶、保护或引入响应性，再嵌入宏观水凝胶，可形成多级释放。代表性体系包括TCM精油或难溶黄酮纳米粒嵌入聚乙烯醇、聚乙二醇二丙烯酸酯、明胶甲基丙烯酰基、海藻酸钠、壳聚糖等网络。层级设计不必然优越，需证明相对简单同剂量制剂在药代、组织暴露、滞留或疗效上有可测改善，并控制制造和质量评价负担。
3.2.2 基质功能化策略（Matrix-Functionalization Strategies）：通过动态共价键、硼酸酯键、主客体基元、互穿/双网络、纳米复合增强和分子印迹等使基质识别、稳定或释放TCM分子。没食子酸接枝壳聚糖、硫醇化淫羊藿苷功能化胶原/透明质酸等为代表性例子。可溶性包合物进入常规水凝胶不视为共凝胶剂；药用多糖形成连续支架应归网络形成聚合物，简单分散不证明参与支架形成。若去除TCM成分后聚合物水凝胶生物表现等同，则未证明TCM成分的治疗贡献。
3.2.3 关键比较（Critical Comparison）：载体中载体与基质功能化解决不同制剂问题；前者增加界面和释放过程，后者可保留活性基团但可能影响分子可及性、生物活性和降解释放物种。力学增强需兼顾可注射性、侵蚀和分子传输；药物—基质作用过强可能延长滞留但降低靶点可及性。需空白基质和无药载体相对照，并控制化学取代度、残留试剂、灭菌和储存影响。
3.3 多组分制剂的基质辅助凝胶化（Matrix-Assisted Gelation of Multicomponent Formulations）：该路线将酊剂、洗剂、搽剂等既有TCM剂型转化为水凝胶，以改善局部药代、组织顺应性、可用性和依从性；活性成分未必参与网络形成。关键科学问题是相对原剂型是否具有可测转化优势，需与原处方严格比较，并进行长期稳定性及储存释放中成分选择性分配或降解评估。
3.4 三种路线的比较评估（Comparative Assessment of the Three Routes）：自组装实现治疗与结构功能最紧密结合，但凝胶窗口窄、力学强度和生理稳定性不确定；复合网络整合可调性好，但结构复杂、制造要求高；基质辅助凝胶化材料新颖性较低，却可能更接近临床转化。最佳架构取决于待解决限制、病理环境、所需驻留时间、目标组织力学需求、暴露谱和可支持的制造复杂度。
4. 病理屏障与疾病匹配的水凝胶设计（Pathological Barriers and Disease-Matched Hydrogel Design）：文章按限制常规治疗的病理屏障组织：快速局部清除、氧化与炎症微环境、结构缺陷性再生微环境，以及毒性限制病变的空间限制。证据层级包括凝胶形成、体外活性、体内疗效、药代、安全性和临床证据，不可互换。
4.1 快速局部清除（Rapid Local Clearance）：眼表泪液周转和肠道蠕动/黏液更新可快速清除药物；黏附性或原位形成水凝胶可延长驻留。眼表研究涉及姜黄素、黄芩苷、槲皮素、葛根素、阿魏酸和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等；肠道菊粉三元水凝胶和BBR-GA自组装体系显示滞留或结肠炎疗效改善。但荧光信号持久不等于两种活性成分滞留或组装网络完整，需目标组织和血浆组分分辨药代。设计目标是实现足够局部驻留，并避免以体外PBS释放替代体内滞留证据。
4.2 氧化与炎症微环境（Oxidative and Inflammatory Microenvironments）：糖尿病伤口等ROS升高并伴慢性炎症，材料需在多阶段干预。金属—酚网络可整合ROS清除、抗菌和黏附；没食子酸/壳聚糖/铜离子水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具光热抗菌并促进感染糖尿病伤口愈合。神经损伤还需力学匹配以避免二次压迫，甘草酸/大黄酸/小檗碱体系改善创伤性脑损伤（TBI）功能恢复，但缺直接力学比较和网络持久性证据。关节炎需关节腔滞留，青藤碱—甘草酸共组装改善类风湿关节炎（RA）表现，但缺未组装混合物对照。持续释放本身不是机制，需将暴露改变与具体治疗效应关联。
4.3 结构缺陷性再生微环境（Structurally Deficient Regenerative Niches）：骨、软骨和部分软组织缺损需临时结构支持、顺应不规则缺损并允许细胞浸润、基质沉积和组织重塑。红参、白藜芦醇和淫羊藿苷等可经Wnt/β-catenin、RANKL-RANK等通路调节成骨和破骨活动；其价值在于力学和生物学支持基质中的持续呈现。骨软骨界面促使梯度或多层结构发展，如负载葛根素和姜黄素的双网络双层水凝胶分别支持软骨和成骨，多依赖复合网络整合。
4.4 毒性限制或脱靶风险病变的空间限制（Spatial Confinement for Toxicity-Limited or Off-Target-Risk Lesions）：强效TCM成分可因溶解度差、代谢快、全身毒性或脱靶暴露而治疗窗窄；局部水凝胶可提高可及病灶暴露并减少但非消除全身泄漏。术后瘤床、浅表肿瘤和局部炎症病变最具 rationale；姜黄素、丹参酮和雷公藤红素等可与化疗、光热或金属离子组合。此类系统应视为局部控制或联合治疗工具，而非播散性疾病全身治疗替代；需目标组织和血浆药代、同总剂量全身给药对照，并独立评估局部毒性和降解产物炎症。
4.5 跨屏障比较（Cross-Barrier Comparison）：快速清除主要是药代问题，简单黏附或原位基质可能足够；氧化炎症兼具药代和药效问题，需多功能整合；再生微环境增加力学需求，复合梯度/层状结构更相关；毒性限制病变需有利空间暴露并限制全身和局部毒性。对照不足普遍存在，最有信息量的对照是去除待研究特征的同一处方；动物疗效与药代不可互换，需组分分辨药代和同剂量全身给药比较，大型动物和人组织外植体证据仍少。
5. 挑战与未来方向（Challenges and Future Directions）：TCM相关水凝胶正从概念验证向可预测、可转化生物材料过渡，核心是设计逻辑可解释、可重复、因果验证并匹配特定病理背景。
5.1 从经验组装到预测设计（From Empirical Assembly to Predictive Design）：目前缺乏可靠结构导向设计框架，凝胶剂多按个案发现。需建立结构—组装框架以预测凝胶倾向、条件和网络性质，并在受控条件下跨分子家族比较；定量模型可结合LogP、pKa和氢键参数，机器学习受数据规模和质量限制。还需平衡聚合物增强与药物即材料原则，避免TCM成分退化为单纯载荷；表征应超越形貌和宏观力学，采用小角X射线散射（SAXS）、核磁共振（NMR）弛豫和荧光相关光谱（FCS）等时间分辨和原位方法。
5.2 多组分功能的严格定义（Rigorous Definition of Multicomponent Function）：应区分结构协同、协同递送和药理协同。结构协同需分子和微结构证据证明各组分对组装架构的贡献；协同递送需组分分辨释放和比例保持证据；药理协同需剂量—反应和合适加和模型/组合指数分析。破坏组装结构若降低疾病相关获益且控制其他变量，可支持组装依赖贡献，但不单独证明药理协同；力学稳定和滞留改善不应称为药理协同。
5.3 可重复性、制造与转化定位（Reproducibility, Manufacturing and Translational Positioning）：植物来源变异贯穿原料、采收、提取、纯化和储存，需高效液相色谱（HPLC）指纹等表征和批间变异量化，并明确体系基于化学定义分子还是复杂提取物。制剂阶段混合顺序和离子环境应控制；需判断成分是否优先进入网络、被保护或储存释放中损失。制造评估包括可重复制备、关键质量属性、灭菌兼容性和临床相关稳定性；转化定位需明确为机理模型、局部递送平台还是现有TCM制剂的现代化剂型。
5.4 数据基础设施与模型治理（Data Infrastructure and Model Governance）：未来进展更依赖可解释性、验证和疾病匹配。可建立TCM-Hydrogel Database，记录标准化分子描述符（LogP、pKa、氢键供体/受体数、芳香性、电离状态和构象柔性）及组装条件、流变参数、释放谱和生物结局；随机森林、梯度提升和图神经网络可预测凝胶倾向、临界凝胶浓度、力学行为和组分组合。最终需使TCM成分化学逻辑、水凝胶网络组装逻辑、病理屏障所需释放逻辑和临床转化逻辑一致。
5.5 安全与转化风险（Safety and Translational Risk）：天然来源不等于安全，水凝胶处方可引入游离药物之外的风险。复杂中药制剂需化学指纹结合重金属、农药、真菌毒素和微生物污染检测；含金属水凝胶需评估网络和金属暴露，不同金属如Zn
2+、Fe
3+、Ce
4+、Ag
+、Cu
2+的毒理不可泛化。需评估剂量依赖毒性、局部和全身暴露、释放、器官蓄积、体内代谢和长期生物安全；降解产物和局部安全性应独立于全身毒性评估，短期啮齿类研究不足以覆盖慢性炎症、纤维囊形成和降解产物蓄积。
6. 结论（Conclusions）：TCM相关水凝胶最有价值之处在于治疗化学与材料架构的机制耦合。药物即材料自组装、复合网络整合和基质辅助凝胶化三种路线有助于厘清科学贡献和转化负担；将路线与病理屏障匹配，可将评价从制剂新颖性转向疾病相关功能。优先事项包括预测性结构—组装关系、多组分效应因果验证、组分分辨质量控制、生理稳定性、可放大制造和明确监管定位；机器学习可辅助设计排序，但不能替代机制和转化验证。
