早产儿围产期脑损伤：弥漫性非囊性白质损伤（WMI）与围产期卒中的机制、诊断及神经保护策略

《Cells》：Perinatal Brain Injuries in Preterm Infants

　　

背景：早产儿因白质、血管调节及神经保护机制未成熟而易发生脑损伤。白质损伤（WMI）既往称为脑室周围白质软化（PVL），是脑性瘫痪和神经认知障碍的主要原因；围产期卒中则是导致不良结局的重要脑血管病因。白质损伤：WMI与缺氧–缺血、炎症或感染、氧化应激及少突胶质细胞成熟受损有关。其可为囊性或弥漫性非囊性，后者目前为最常见表型。囊性病变与运动障碍及痉挛性脑性瘫痪强烈相关，而弥漫性损伤日益被认为与认知、行为和语言缺陷相关。诊断依赖颅脑超声（CUS）和磁共振成像（MRI）；预防重点在于优化围产期保健、感染控制、呼吸稳定及神经保护。围产期卒中：早产儿卒中可发生于产前或新生儿期，包括脑室周围出血性梗死（PVHI）、围产期动脉缺血性卒中（PAIS）和脑静脉窦血栓形成（CSVT）。PVHI是最常见亚型，常与生发基质出血–脑室内出血（GMH-IVH）相关。危险因素为多因素性，包括胎儿、新生儿、胎盘、血栓、感染及血流动力学因素。临床体征可能轻微，使神经影像学成为分型和预后评估的核心。结论：尽管新生儿监护取得进展，WMI和围产期卒中仍是早产儿远期神经疾病负担的主要原因。早期识别、系统神经影像学、风险分层和多学科随访至关重要。未来研究应确定可靠生物标志物和靶向神经保护治疗。

1. 早产儿白质损伤
1.1 引言
早产儿白质损伤（WMI）主要累及32周前出生者，也可见于先天性心脏病新生儿；足月儿缺氧–缺血性脑病（HIE）多累及新皮质、海马、基底节–丘脑等，而早产儿相应损伤常局限于脑白质。常见遗传变异和单核苷酸多态性（SNPs）可调节易感性，但不直接致伤，而是通过炎症、氧化/兴奋毒性、脂代谢和结构成熟等通路影响损伤严重度与修复能力。目前尚无根治措施，临床试验关注预防及改善远期神经发育结局。
1.2 历史背景与术语
Parrot于1868年描述脑室周围白质苍白梗死；Banker和Larroche提出“脑室周围白质软化（PVL）”并建立其与缺氧–缺血事件及痉挛性脑性瘫痪的联系。随着新生儿重症监护发展，弥漫非囊性WMI成为主要表型，早期MRI可见点状白质病变，足月等效MRI显示白质微结构和成熟异常。Volpe提出“早产儿脑病”以涵盖伴发的灰质发育异常。
1.3 危险因素
母体肥胖和急性绒毛膜羊膜炎可增加PVL风险；ACTION研究将母体情况分为胎盘形成障碍与疑似感染/炎症，后者与脑室内出血（IVH）和PVL风险升高相关。早产前胎膜早破（PPROM）和产前感染显著增加PVL，慢性胎儿窘迫关联较弱。产前可卡因暴露、多胎、胎盘出血或血管吻合，产后IVH、低血压和酸中毒、脓毒症、坏死性小肠结肠炎（NEC）、肠扭转，以及机械通气中的低碳酸血症均增加风险。
1.4 临床表现
新生儿重症监护降低了早产儿死亡率，但发育疾病负担仍高。WMI是远期运动、认知和行为损害的重要原因，胎龄小于32周者易感性最高。
1.5 白质损伤的临床演变与亚型
WMI在婴儿期常临床沉默，随神经发育逐渐显现。宏观囊性WMI为大于1 mm的局灶坏死，累及胶质、轴突和神经祖细胞，常位于双侧深部脑室周围白质，早期儿童期可表现为痉挛性双瘫，下肢为主，也可累及上肢或视辐射。微观囊性WMI为小坏死灶，标准影像难以检出，其神经发育影响尚不明确。弥漫非囊性WMI目前最常见，早期MRI可见散在点状T₁高信号，晚期可见白质结构、成熟、代谢和连接异常，增加运动、认知、社交和语言困难风险。
1.6 病因与发病机制
WMI源于未成熟白质尤其是前少突胶质细胞（pre-OL）的选择性易感。囊性WMI为严重缺氧–缺血后局灶坏死，弥漫WMI主要影响pre-OL并扰乱髓鞘化。髓鞘化自第二孕期延续至成年，24–30周pre-OL占优，易受缺氧–缺血和炎症影响而发生氧化应激和凋亡，部分细胞可增殖但成熟停滞。机制上，血管、炎症、胶质、氧化、兴奋毒性和线粒体损伤交互汇聚于pre-OL。缺氧–缺血易发生于血管终末/边界区及压力被动性脑血流；感染和系统炎症通过TNF-α、IL-1β等加重灌注不足。微胶质和反应性星形胶质细胞经Toll样受体4（TLR4）等释放促炎细胞因子、谷氨酸及活性氧/活性氮（ROS/RNS）。pre-OL抗氧化酶成熟延迟、分化所需铁、谷氨酸转运体过表达及Ca²⁺通透的AMPA/海人藻酸受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体使其易受兴奋毒性；能量失败时谷氨酸转运体反向转运，Ca²⁺内流增加ROS和过氧亚硝酸盐，一氧化氮可致线粒体毒性及凋亡诱导因子介导的caspase非依赖细胞死亡。兴奋毒性与自由基损伤相互放大。存活及新生前体细胞常在慢性胶质增生和炎症环境中停滞于pre-OL阶段，导致弥漫性髓鞘化不足、轴突包裹缺陷及继发轴突/神经元异常，符合Volpe“早产儿脑病”概念。ROS/RNS可损伤DNA，pre-OL的DNA修复能力可能影响其命运，但直接证据有限。复发性缺氧–缺血与炎症协同。绒毛膜羊膜炎的关联复杂，可能既有直接致伤，也通过早产间接致伤；临床绒毛膜羊膜炎与囊性PVL和脑性瘫痪风险增加相关，组织学绒毛膜羊膜炎与足月等效白质微结构改变相关，中介分析提示直接效应，但多中心研究调整后未见一致关联。
1.7 预防策略
预防早产最为有效。产前宫缩抑制剂仅用于短期延迟分娩以便转运和给予神经保护/成熟治疗，硝苯地平未显示显著预防WMI；产前硫酸镁可减少脑性瘫痪和/或死亡，但影像学WMI减少未一致证实；产前倍他米松主要改善生存和新生儿发病率，对WMI的特异效应尚不明确；及时诊治绒毛膜羊膜炎有生物学和关联依据，但直接降低WMI的证据不足。围产期延迟断脐可能降低出院前死亡和任何级别IVH，对严重IVH影响较小，PVL数据不足，推荐不早于生后30秒断脐。围产期还应控制感染、优化呼吸支持并避免血压不稳和低血压。产后咖啡因可降低运动障碍风险，但非明确预防WMI；营养证据有限；低剂量促红细胞生成素（EPO）与较少神经残疾及IVH/PVL相关但证据质量低，高剂量试验未减少死亡或神经发育损害，不推荐常规用于神经保护。
1.8 诊断评估
诊断依赖系列颅脑超声（CUS）和MRI。CUS适于囊性WMI和新生儿重症监护纵向监测，囊性病变常在损伤后2–6周出现，可消退为外压性脑室扩大。De Vries分级包括I–IV级，主要用于描述囊性病变进展；I级高回声需结合斑片状、超出三角区、双侧不对称等特征，Dammann和Leviton按持续时间分类，持续高回声可预测MRI异常。CUS对弥漫非囊性WMI敏感性有限，晚期可见轻度脑室扩大、脑外间隙增宽、半球间裂增宽、室壁不规则及脑回复杂度降低。CUS与MRI互补；CUS识别生发基质–脑室内出血（GMH-IVH）、出血性实质梗死和囊性WMI，MRI为参考方法，可评估弥漫/点状WMI及足月等效年龄内囊后肢髓鞘化以预测运动结局。MRI评分中，Miller等基于T₁点状高信号数量和囊性变分级，Kidokoro等足月等效评分评估囊性变、信号异常、髓鞘延迟和体积丢失。脑电图（EEG）联合MRI可提高神经发育结局预测，但证据仍有限。
1.9 治疗干预
目前无特异性治疗。WMI经历急性期局灶坏死、继发期线粒体功能障碍和自由基/能量失败、第三期慢性神经炎症和pre-OL成熟失败及永久髓鞘化不足。亚低温证据混合，非标准指征冷却可伴颅内出血和不良结局，34–35周冷却的回顾性研究显示死亡率和白质损伤更高；动物研究显示可保护未成熟少突胶质细胞；33–35周HIE随机试验未减少死亡或残疾，极早产儿少用。EPO不推荐常规神经保护。间充质干细胞（MSCs）或脐血细胞主要通过旁分泌和外泌体促进pre-OL存活及再髓鞘化，早期试验显示安全可行，但疗效数据有限。抗炎策略聚焦MSC来源外泌体阻断炎症 cascade，临床证据仍有限。
1.10 结论
WMI仍是早产儿远期神经疾病的重要原因；囊性PVL减少但总体负担未明显下降，弥漫非囊性损伤常临床沉默并导致后期运动、认知、行为和语言损害。损伤常始于宫内，经历急性、继发和第三期并汇聚于pre-OL成熟停滞，神经保护需贯穿围产期全程。产前应预防早产、监测高危妊娠、诊治绒毛膜羊膜炎、及时给予产前皮质激素和硫酸镁；围产期应延迟断脐、优化呼吸支持避免低碳酸血症、控制感染并维持血流动力学稳定；产后应系列CUS联合足月等效MRI、使用咖啡因、目标营养和多学科随访。多数干预改善总体新生儿或神经发育结局，而非明确减少WMI，且尚无针对已建立损伤的治疗；未来需生物标志物、标准化影像结局及分期神经保护和再生试验。
2. 早产儿围产期卒中
2.1 引言
围产期卒中定义为妊娠20周至生后28天发生的脑血管损伤，常在新生儿急性神经症状时诊断，也可在儿童期因偏瘫发现。分类包括新生儿动脉缺血性卒中（AIS）、新生儿出血性卒中（HS）、CSVT、推测围产期动脉缺血性卒中（APPIS）、推测围产期出血性卒中（PPHS）和宫内脑室周围静脉梗死（PVin）；前三者为急性新生儿卒中，后三者常后期发现。早产儿卒中研究较少，PVHI属静脉卒中；系统综述显示PVHI占早产儿卒中80%，PAIS占17%，CSVT占3%。PVHI继发于GMH-IVH后髓静脉引流障碍，与CSVT病理不同，常见顶叶，双侧占10%–15%。PAIS为动脉闭塞，可累及深部穿支，早产儿左侧多见，大脑中动脉（MCA）最常受累，28–32周多为豆纹支，大于33周多为主支。CSVT罕见，新生儿年发病率约2.6–2.69/10万，多因素，常为遗传易感合并感染、脱水、脐导管等；病例系列显示横窦和上矢状窦受累多见，脑损伤以脑室周围或深部白质为主，IVH约46%，抗凝多可耐受，结局正常约50%、轻中度25%、重度25%。
2.2 危险因素
早产脑发育特点使其卒中机制不同；可无明确惊厥，呼吸暂停等非特异表现易被误判，穿支卒中常为影像学偶然发现。卒中多为多因素。PAIS独立危险因素包括胎儿心律异常、新生儿低血糖、双胎输血综合征、脱水、感染、动脉导管未闭和血栓前状态；超过3个危险因素时风险进一步升高。胎盘异常与PVHI相关；感染、血栓前状态和脱水与CSVT相关。
2.3 临床表现
早产儿围产期卒中常表现轻微且非特异，包括局灶或全面性惊厥、嗜睡、肌张力低下、易激惹、喂养困难和呼吸暂停；也可延迟至偏瘫、发育迟缓或早期利手发现。
2.4 诊断评估
神经影像学是诊断关键。CUS为初始床旁检查，对PVHI诊断和随访重要；MRI可更详细显示白质或小脑损伤并评估预后。MRI弥散加权成像（DWI）用于确认PAIS，磁共振静脉成像（MRV）用于怀疑CSVT。弥散张量成像（DTI）可评估内囊后肢白质微结构，不对称可预测单侧痉挛性脑性瘫痪，主要作为预后工具。
2.5 治疗
治疗以支持为主，包括稳定生命体征、控制惊厥、治疗脑积水、早期康复以及纠正脱水、贫血和代谢紊乱。干细胞治疗仍在研究中。新生儿CSVT抗凝存在争议，欧洲儿童神经病学学会（EPNS）和法国儿童神经病学学会（SFNP）共识认为无禁忌时可个体化急性期抗凝6–12周，期末MRI决定是否延长。
2.6 研究人员对围产期卒中的认识
研究人员团队10余年间诊治不足十余例早产儿围产期卒中，多为PVHI，仅见1例CSVT。病例1为36周男婴，出生体重4030 g，Apgar评分6/6，母41岁多产妇，孕期子痫前期和羊水过多；入院呈肥厚、库欣样、呼吸困难、面部血肿和肌张力低下，脑脊液提示出血和低糖，眼底见双侧后极部视网膜出血，超声心动图见动脉导管未闭，CUS见脑室扩大及左侧III–V冠状面和左顶枕高回声后消退；第13天MRI提示晚亚急性脑出血和直窦血栓，第28天近完全消退。经机械通气、肺表面活性物质、抗生素、苯巴比妥、维生素K、纠正低血糖低钙和早期喂养，短暂呼吸暂停相关细微惊厥后未复发，住院29天出院时体格和神经系统状态正常。病例2为31⁺⁵周女婴，母Sj?gren综合征接受泼尼松和羟氯喹，胎动异常后减少；出生体重1400 g，Apgar评分1和3，插管机械通气，无自主呼吸和运动，全身肌张力低下，瞳孔散大无反应；超声心动图见卵圆孔未闭和动脉导管未闭，CUS呈“ wiped-out ”样异常，EEG符合重度HIE，MRI示弥漫皮质髓质分界消失及DWI/ADC广泛弥散受限，血清免疫抗体阳性，胎盘示脐带过度扭转和胎儿灌注受损；第8天多器官衰竭，第10天死亡，考虑先天性狼疮综合征、脐带过度扭转和胎盘灌注不良等多因素。
2.7 结论
早产儿卒中病因尚未完全阐明，确切机制需进一步研究；早产合并症使预后评估复杂。早期发现依赖警惕临床观察和高危早产儿识别；在高危人群中结合系列CUS和基于临床怀疑及卒中亚型的靶向MRI可提高检出率并更准确估计疾病负担。PVHI为早产儿主要卒中表型，PAIS和CSVT虽较少见，但需不同的诊断和治疗策略。