含3%烟酰胺与2% β-熊果苷的面部亮肤爽肤水联合4%氢醌使用的随机、双盲、安慰剂对照临床安全性评价

《Cutaneous and Ocular Toxicology》：Randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical safety evaluation of a facial brightening toner containing niacinamide and β-arbutin used with 4% hydroquinone

　　

背景：氢醌（hydroquinone, HQ）仍是治疗面部色素沉着（facial hyperpigmentation）的金标准，但刺激性问题可能限制其使用。β-熊果苷（β-arbutin）和烟酰胺（niacinamide）是广泛使用的化妆品亮肤成分；然而，关于β-arbutin可能释放HQ的担忧导致建议不要将含β-arbutin产品与HQ联用。评估该联用耐受性的临床证据有限。目的：评估含3% niacinamide和2% β-arbutin的面部亮肤爽肤水（Facial Brightening Toner）与4% HQ联用时的安全性。方法：在成年女性面部色素沉着和/或黄褐斑（melasma）志愿者中开展18周随机、双盲、安慰剂对照研究。志愿者接受面部亮肤爽肤水或安慰剂爽肤水（Placebo Toner）18周，前10周联合4% HQ；第10至18周继续使用爽肤水但不使用HQ。在基线、第10周和第18周进行评估，包括通过a^*测量的面部红斑（facial erythema）、VISIA CR红色特征分析和不良事件（adverse events, AEs）监测。结果：47名志愿者完成研究（亮肤爽肤水n=23；安慰剂爽肤水n=24）。组内和组间分析显示，两组从基线至第10周、基线至第18周或第10周至第18周的a^*值均无显著变化，任一时间点也无差异。红色特征分析支持这些发现。未报告刺激相关不良事件。结论：含3% niacinamide和2% β-arbutin的面部亮肤爽肤水与4% HQ联用时耐受良好。这些发现提供了初步临床安全性证据，支持含β-arbutin和niacinamide的化妆品用于辅助HQ治疗的耐受性。关键词：烟酰胺；β-熊果苷；氢醌；临床安全性；面部

研究背景：黑素生成（melanogenesis）是皮肤抵御紫外线（UV）损伤的重要防御机制，通过产生黑素吸收光线；该过程涉及酪氨酸酶（tyrosinase, TYR）等酶，TYR将酪氨酸转化为二羟苯丙氨酸（DOPA）和多巴醌，过氧化物酶将吲哚类聚合为真黑素。黑素过多或分布不均可导致日晒部位皮肤变暗和色素沉着障碍，包括日光性黑子、黄褐斑（melasma）和炎症后痘印。面部色素沉着（facial hyperpigmentation）是多数皮肤类型常见的美容问题，在Fitzpatrick皮肤光型III–VI的中年女性中尤为突出；其虽通常不直接影响身体健康，但可影响生活质量、自信和自我形象，因而全球对皮肤亮肤产品有需求。国际共识建议应根据具体疾病、皮肤类型、严重程度、光生物学行为及治疗可及性进行个体化管理，并包括光防护以及局部、全身和程序性干预。氢醌（hydroquinone, HQ）过去60年是治疗皮肤色素沉着的金标准，常用浓度2%–4%，通过竞争性抑制TYR阻止DOPA转化而抑制黑素生成；临床改善通常约2个月后出现，但相当比例患者反应不足，副作用包括轻至中度刺激性及过敏性接触性皮炎（contact dermatitis），表现为皮肤炎症和红斑（erythema），可通过VISIA CR和色度计a^*测量检测；较高浓度使用不应超过3个月以降低严重不良反应风险。β-熊果苷（β-arbutin）过去30年作为HQ更安全的替代品使用，结构上由D-葡萄糖与HQ结合，可通过植物提取、HQ生物转化或化学合成获得；其机制包括抑制新合成TYR成熟而不降低蛋白水平，以及抑制黑素细胞分化晚期的TYR催化活性。含高达7% arbutin的面部产品可提供亮肤益处，且无HQ相关的严重副作用如刺激和黑素细胞毒性。然而文献提出β-arbutin的两点担忧：特定条件下如皮肤细菌水解可释放HQ；产品在不利条件下尤其特定应激和pH水平下可能形成HQ。尽管如此，尚无稳健临床研究专门评估同一治疗方案中HQ与β-arbutin联用，因此避免联用的常见建议似乎主要是预防性措施，而非基于临床试验的结论。烟酰胺（niacinamide）是另一有前景的亮肤活性成分，低于5%浓度高度安全且耐受良好；作为水溶性维生素B3的酰胺形式，是细胞吸收的生理活性类似物，可改善肤色，机制包括抑制黑素体（melanosome）向周围角质形成细胞（keratinocytes）转移以及破坏黑素细胞（melanocytes）与角质形成细胞之间的信号通路。研究未评估HQ与niacinamide联用，表明缺乏直接试验而非有害证据。综上，β-arbutin和niacinamide是改善色素沉着外观的重要活性成分，但其与HQ在同一治疗方案中的联用尚未评估；因此本研究旨在确定含3% niacinamide和2% β-arbutin的面部亮肤爽肤水与HQ联用是否通过a^*测量红斑、VISIA CR成像和不良事件（AEs）监测诱导皮肤刺激。研究人员假设该亮肤爽肤水与4% HQ同时使用不会较安慰剂爽肤水与4% HQ联用增加红斑、VISIA CR检测的红色特征或刺激相关AEs。

研究开展与结论意义：研究人员开展18周随机、双盲、安慰剂对照、平行组比较研究，评估面部亮肤爽肤水（pH=6.28）与安慰剂爽肤水（pH=6.21）；49名面部色素沉着和/或黄褐斑志愿者入组，47名完成（亮肤爽肤水n=23，安慰剂n=24），前10周联合4% HQ，第10–18周仅用爽肤水。研究由Good Molecules, LLC, USA赞助，由Validated Claim Support在美国新泽西州开展，时间为2025年9月至2026年2月。结果显示两组a^*值无显著变化，VISIA CR红色特征分析支持该结果，未报告刺激相关AEs；结论为含3% niacinamide和2% β-arbutin的面部亮肤爽肤水与4% HQ联用耐受良好，提供初步临床安全性证据，支持含β-arbutin和niacinamide的化妆品辅助HQ治疗的耐受性。

关键技术方法：采用18周随机、双盲、安慰剂对照、平行组比较研究；样本为49名18–75岁面部色素沉着和/或黄褐斑成年女性志愿者，47名完成分析（亮肤爽肤水n=23，安慰剂n=24），研究由Good Molecules, LLC, USA赞助、Validated Claim Support在美国新泽西州开展。0–10周两组爽肤水联合4% HQ，10–18周仅用爽肤水。基线、第10周、第18周评估：Chroma Meter CR-200测a^*值（每志愿者三次，取可见色素沉着面颊区域平均）；VISIA CR成像系统采集45°右、正、45°左面部图像，标准1和交叉偏振光下分析红色特征；监测AEs。统计分析使用SPSS和PRISM 10，组内采用单因素方差分析（one-way ANOVA）及Tukey多重比较，组间采用非配对Welch t检验，p<0.05为显著。

研究结果：
临床研究人口学特征：47名志愿者纳入分析，均为女性；两组年龄（p=0.684）和种族/族裔（χ²=7.236, df=3, p=0.065）在基线无显著差异。
18周内红斑的组内变化：通过18周内a^*值评估，安慰剂组基线至第10周p-adj=0.9934、基线至第18周p-adj=0.6498、第10至18周p-adj=0.5809，均无显著变化；亮肤爽肤水组相应p-adj分别为0.9861、0.9482和0.8855，均无显著变化；提示两方案未引起红斑水平显著变化。
基于a^*值的红斑组间比较：比较亮肤爽肤水方案与安慰剂方案，基线p=0.7330、第10周p=0.8116、第18周p=0.8881，任一时间点a^*值均无显著差异，提示两种治疗在评估时间点均未导致红斑。
VISIA CR红色特征分析：对安慰剂组22名和亮肤爽肤水组19名志愿者的VISIA CR图像分析显示，在任何时间点或面部侧别，亮肤爽肤水方案与安慰剂方案红色特征均无显著差异，支持Chroma Meter数据。
不良事件：安慰剂组报告1例个人事项（旋转肌袖修复），与干预无关；亮肤爽肤水组第18周访视时1名志愿者报告间歇性闭合性粉刺（closed comedones）和脓疱（pustules），主要为粉刺，可能与干预相关；未报告与刺激或红斑相关、或其他HQ常见AEs如炎症、干燥症（xeroderma）、刺痛、低色素沉着（hypopigmentation）或褐黄病（ochronosis）相关的不良事件。

讨论部分总结：据研究人员所知，本研究首次临床评估含niacinamide和β-arbutin的化妆品与HQ联用是否通过a^*值和VISIA CR成像测量的红斑诱导皮肤刺激；结果两组无显著差异，提示亮肤爽肤水与HQ联合及后续使用未引起红斑。β-arbutin与HQ的担忧有文献和监管依据：Bang et al. 2008显示人皮肤细菌可将arbutin水解为HQ；消费者安全科学委员会（Scientific Committee on Consumer Safety, SCCS）意见审查显示6.3% β-arbutin凝胶反复外用后皮肤可检测HQ，平均4.6%释放、最高11.77%；产品中HQ形成高度依赖条件，pH 2下热和光应激可使HQ升至数千ppm，而pH约6–11仅痕量，典型化妆品pH 5–7可长期稳定；2015年SCCS认为面霜中β-arbutin至7%且HQ污染低于1 ppm可安全，但指出未评估与其他释放HQ物质联用；2023年SCCS重申HQ形成是安全评估核心；2024年欧盟（EU）法规限制面霜中β-arbutin至7%，要求HQ为不可避免痕量。HQ与β-arbutin同一方案联用缺乏直接评价，避免联用建议多为预防性外推。HQ与niacinamide无已识别的禁忌证据；Navarrete-Solís et al. 2011的裂面随机试验比较4% niacinamide与4% HQ治疗黄褐斑，a^*值无显著变化，niacinamide副作用更少，但未评估联用，作者指出需进一步试验；综述和共识将niacinamide描述为副作用很小的辅助剂而非与HQ不相容。仪器发现与Fang et al. 2024和Tao et al. 2022一致，支持a^*和VISIA CR红色特征用于客观评价红斑。研究局限包括样本量较小、可行性设计、安慰剂组Black or African American志愿者较少、招募受4% HQ研究可用合格志愿者限制而可能限制检测小组间差异的效能；无显著差异不等于全面产品安全；本研究仅评估局部皮肤反应，未包括全面毒性、致敏或过敏评估，也未评估全身吸收或肝、肾、内分泌等全身效应；因此结果应视为初步且限于本研究的局部皮肤终点，需更大前瞻性研究、更多种族/族裔代表性、其他皮肤刺激类型及额外毒理和全身安全性评估。

研究结论翻译：总之，研究人员的临床直接比较研究显示，安慰剂（pH=6.21）和亮肤爽肤水（pH=6.28）均未产生显著红斑，整个治疗期间a^*值和红色特征一致。这些发现支持研究假设：含3% niacinamide和2% β-arbutin的面部亮肤爽肤水与4% HQ联合使用不会较安慰剂爽肤水与4% HQ联用增加红斑、VISIA CR检测的红色特征或刺激相关不良事件。该证据提示含β-arbutin和niacinamide的化妆品与HQ联用耐受良好，支持其潜在用于旨在支持皮肤健康而不诱导刺激的护肤方案。