白芷香豆素类成分的药物代谢动力学见解：草药-药物相互作用的潜在机制

《Drug Design, Development and Therapy》：Metabolic Insights into Coumarins from Angelica Dahurica Radix: Underlying Mechanisms of Herb–Drug Interactions

　　

白芷（Angelica dahurica Radix，AD）是一种传统中药，应用广泛且具有多种药理活性。其主要化学成分为香豆素类化合物。AD及其主要成分常与其他药物联合使用，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤及美白等作用。随着含AD制剂在临床中的应用日益增多，草药-药物相互作用（herb-drug interactions，HDIs）也随之增加。本研究基于Web of Science、ScienceDirect、PubMed、Elsevier、CNKI及Scopus等多个数据库，检索时间为1988年至2026年，关键词包括“白芷”、“香豆素”、“细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYPs）”、“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）”及“转运体”。最终仅纳入完全发表且符合预先设定纳入标准的同行评审文章。本研究旨在探讨AD作为药代动力学药物相互作用的关键调节因子，是否影响CYPs、UGTs及P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的表达与活性。研究主要涉及药物代谢酶（drug-metabolizing enzymes，DMEs）和转运蛋白。近期研究表明，AD及其主要成分（线型和角型呋喃香豆素类）对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4及P-gp具有多重调控作用。综合来看，人体志愿者临床试验、体外肝微粒体测定及啮齿动物药代动力学实验的结果共同表明，AD及其主要香豆素成分对关键DMEs和转运体产生复杂的抑制与诱导调控，从而改变联合用药的吸收、代谢和消除过程，并引发HDIs。本研究可为AD制剂临床联合用药的安全性与合理性提供全面参考。

引言

白芷（AD）为伞形科植物白芷或杭白芷的干燥根，在中国已有数百年作为食材和传统草药的应用历史。AD具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤及美白等多种药理活性，其生物活性成分——香豆素类化合物，尤其是呋喃香豆素，是介导AD相关草药-药物相互作用（HDIs）的主要物质基础。细胞色素P450酶（CYPs）是一类含有血红素铁辅基的膜结合蛋白，主要定位于肝细胞和内质网，负责I相氧化代谢；而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）则催化II相结合反应，增强代谢产物的水溶性以便排泄。AD中的主要成分如欧前胡素（imperatorin）和异欧前胡素（isoimperatorin）可抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4介导的四氢罂粟碱代谢，提高其生物利用度并增强镇痛效果。此外，白芷-川芎药对通过调节藁本内酯等成分的药代动力学发挥协同治疗偏头痛的作用。然而，某些药物-草药组合也可能导致不良反应和毒性效应，约12.6%的药物反应与草药相关，HDIs被认为是关键原因。鉴于AD在全球食品添加剂和保健品生产中的广泛应用，系统评估其各组分在体内代谢或转运过程中可能引发的相互作用至关重要。

AD中的主要化合物

从AD中已分离出超过300种化学成分，其中香豆素类最为丰富且药理活性显著，共鉴定出153种香豆素衍生物，包括18种简单香豆素和93种呋喃香豆素。呋喃香豆素的结构特征在于其呋喃环易被CYPs氧化生成亲电性环氧化物和γ-酮烯醛中间体，这些活性代谢物可与CYP脱辅基蛋白共价结合，引起不可逆的基于机制的酶抑制，这是AD触发代谢性HDIs高风险的化学基础。定量化学分析确认，氧化前胡素（oxypeucedanin）、欧前胡素和异欧前胡素的含量显著高于其他呋喃香豆素。2025年版《中国药典》将欧前胡素选为AD的官方质量控制标准，规定其最低含量阈值为0.08%。此外，硫磺熏蒸等采后加工方式会显著改变AD的香豆素组成，导致药代动力学数据重现性降低并影响HDIs预测评估。

AD主要化合物及其代谢物的药代动力学研究

AD的药代动力学研究主要集中在香豆素类化合物。大鼠口服AD超细粉后，14种化合物的最大血浆浓度在2小时内达到峰值，其中黄原毒醇（xanthotoxol）、氧化前胡素水合物、(-)- marmesin等化合物的C_max值显著高于其他化合物，与其在AD中的较高含量一致。不同动物物种间存在明显的种属差异：比格犬口服AD乙醇提取物后，仅检测到氧化前胡素水合物和白当归素（byakangelicin），两者吸收迅速且T_max均为1.71小时。疾病状态也会影响药代动力学行为：结肠炎大鼠中欧前胡素和异欧前胡素的T_max延迟至113-144分钟，C_max降至正常大鼠的约50%，这可能与肠道炎症破坏肠黏膜屏障并改变药物代谢酶和转运体的表达有关。静脉给药试验进一步明确了AD呋喃香豆素的分布、清除率和绝对生物利用度，多数香豆素单体的口服绝对生物利用度大于40%，但氧化前胡素和欧前胡素的生物利用度分别仅为10.1%和17.0%。组织分布研究表明，羟基化线性呋喃香豆素（如白当归素和氧化前胡素水合物）在主要器官中的蓄积量高于脂溶性类似物。

AD主要化合物的体外与体内生物转化

欧前胡素在大鼠体内共产生51种代谢物，主要经氧化、葡萄糖醛酸化、去异戊烯基化、硫酸化和羧化反应代谢。异欧前胡素在体内外共鉴定出19种代谢物，其侧链是氧化修饰的主要位点。佛手柑内酯（bergapten）在体内外代谢谱存在明显差异：体外以单氧化、双氧化和氧化水解为主，而体内则以水解、加氢和葡萄糖醛酸化为主导。白当归素主要通过侧链O-去甲基化和O-去烷基化代谢。川白芷素（cnidilin）在体内外均经历羟基化、去甲基化、氧化转化、羧化、加成反应、氧化脱氢和葡萄糖醛酸化等多种代谢途径，CYP1A2和CYP3A4是其体外代谢的主要酶系。在体外，欧前胡素经CYP2A6和CYP2A13催化生成黄原毒醇和heraclenin；异欧前胡素的异戊烯氧基部分被转化为羟基化或环氧化产物。osthenol经CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4代谢为5-单羟基代谢物，并经UGT1A9和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。伞形花内酯（umbelliferone）的葡萄糖醛酸化主要由UGT1A6催化，其次为UGT1A9和UGT1A10。异补骨脂素（isopsoralen）在六种哺乳动物肝微粒体中产生六种代谢物，涉及芳环羟基化、内酯加氢、水解和呋喃环氧化等反应。

AD及其活性成分对药物代谢酶和转运体的调控

AD水提物在健康男性志愿者中使CYP1A2活性降至基线水平的10%，显著改变咖啡因的药代动力学行为，AUC增加约2倍，半衰期延长。单次口服AD水提物可抑制大鼠肝脏中CYP2C11、CYP2B和CYP3A介导的睾酮羟基化途径。AD还能抑制褪黑素代谢，使其AUC和C_max分别增加约12.8倍和4.4倍，这主要归因于香豆素成分对CYP1A2、CYP1A1和CYP1B1的强效抑制。在体外，AD的水提物和乙醇提物均显著降低人肝微粒体中CYP3A介导的睾酮6β-羟基化活性，IC₅₀分别为34 μg/mL和9 μg/mL。欧前胡素对CYP3A4具有竞争性抑制作用，分子对接证实其与CYP3A4活性位点亚铁离子的结合亲和力强于macitentan。异欧前胡素是CYP2B6的基于机制失活剂，K_i为17.1 μM。氧化前胡素对CYP2B6和CYP2D6呈时间和浓度依赖性抑制，K_i分别为1.82 μM和8.47 μM。8-甲氧基补骨脂素（8-methoxypsoralen）在随机交叉临床试验中使7-羟基香豆素的AUC降低24%，C_max下降。与抑制相反，多次给予AD提取物可诱导大鼠肝脏CYP1A、CYP2B和CYP3A的酶活性和mRNA表达，其中CYP1A的诱导效应最强且呈剂量依赖性。香柠檬亭（bergamottin）可上调CYP1A2 mRNA表达60-100倍，但未伴随蛋白质水平相应增加。白当归素通过孕烷X受体（PXR）反式激活诱导CYP3A4 mRNA和蛋白质表达。8-甲氧基补骨脂素作为有效的PXR激动剂，浓度依赖性地诱导CYP3A4和羧酸酯酶2表达约6倍和3倍。在转运体方面，AD提取物抑制P-gp外排功能，并通过下调其表达或竞争性结合抑制P-gp底物转运。AD提取物还抑制OAT1、OAT3、OATP1B1和OATP1B3转运体。欧前胡素和异欧前胡素抑制OATP1B1和OATP1B3，并下调小鼠肝脏中OATP1A1、OATP1A4和OATP1B2的表达。欧前胡素和氧化前胡素是非浓度依赖性的P-gp和ATP酶抑制剂，而异欧前胡素和佛手柑内酯在低浓度时抑制ATP酶活性，在高浓度时则诱导其活性，表现出双向浓度依赖性调控。

AD与药物的相互作用

尽管大多数HDIs被认为在临床上不利，但积累的证据表明合理的AD介导的HDIs可产生有益的药代动力学调节和协同治疗效果。典型代表为元胡止痛方（YZF），由延胡索和AD组成，其协同镇痛作用主要源于AD对延胡索活性生物碱药代动力学的正向调节。欧前胡素和异欧前胡素通过抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4，减慢延胡索生物碱的代谢清除；同时，AD提取物及其特征性香豆素通过抑制肾有机阴离子转运体OAT1/OAT3和肝转运体OATP1B1/OATP1B3，阻断延胡索生物碱的肾脏排泄和肝脏摄取，从而提高其全身和脑部暴露量，增强镇痛疗效。白芷-川芎药对同样展示了典型的交互药代动力学特征，AD干预显著改变了川芎中活性成分的吸收和消除曲线。此外，AD来源的香豆素还与临床抗癫痫药物和抗结核药物产生有利的药效-药代动力学相互作用，欧前胡素作为AD的主要药理化合物，因其抗惊厥活性和抑制钙内流能力成为最有前景的候选化合物之一。