扎斯塔普拉赞（Zastaprazan）与阿托伐他汀（Atorvastatin）在健康受试者中的稳态药代动力学药物相互作用研究：一项新型钾竞争性酸阻滞剂的多剂量、固定序列、三周期临床试验

《Drug Design, Development and Therapy》：Steady-State Pharmacokinetic Drug–Drug Interaction Study of Zastaprazan, a Novel Potassium-Competitive Acid Blocker, and Atorvastatin in Healthy Participants

　　

目的：扎斯塔普拉赞（Zastaprazan）是一种新型钾竞争性酸阻滞剂，其代谢由CYP3A介导；而阿托伐他汀（Atorvastatin）则经CYP3A4及转运体介导的途径处置。由于这两种药物可能联合使用，且其净相互作用无法仅依据共享代谢通路推断，本研究评估了二者在稳态条件下的药代动力学药物相互作用。 受试者与方法：本项开放标签、固定序列、三周期、多次给药研究纳入健康的韩国男性受试者。受试者分别接受阿托伐他汀40 mg每日一次、扎斯塔普拉赞20 mg每日一次，以及阿托伐他汀与扎斯塔普拉赞联合给药，各方案连续给药5天，均在稳态条件下进行。测定扎斯塔普拉赞、阿托伐他汀及2-羟基阿托伐他汀（2-hydroxyatorvastatin）的血浆浓度，并计算Cmax,ss和AUCτ,ss的几何均值比（GMR）及90%置信区间（CI）。 结果：共24例健康韩国男性受试者接受了至少一次研究药物给药，其中22例纳入药代动力学分析。阿托伐他汀使扎斯塔普拉赞的Cmax,ss降低约26%（GMR，0.740；90% CI，0.655–0.836），而AUCτ,ss得以维持（GMR，1.054；90% CI，0.927–1.198）。扎斯塔普拉赞未显著改变阿托伐他汀的暴露量（Cmax,ss GMR，0.982；90% CI，0.806–1.195；AUCτ,ss GMR，1.029；90% CI，0.944–1.122）。2-羟基阿托伐他汀的AUCτ,ss呈轻度降低（GMR，0.940；90% CI，0.889–0.994），但仍处于预设的常规参考范围内。联合给药总体耐受性良好，未发生严重不良事件或与不良事件相关的停药。 结论：在所研究的条件下，扎斯塔普拉赞未显著改变阿托伐他汀的Cmax,ss或AUCτ,ss。尽管阿托伐他汀降低了扎斯塔普拉赞的Cmax,ss，但总暴露量得以维持，这一模式与吸收动力学改变一致，但未明确具体机制。由于未测定胃内pH值，扎斯塔普拉赞Cmax,ss降低的药效学意义尚不确定。这些药代动力学结果提示，在所研究条件下无需对阿托伐他汀进行剂量调整。

扎斯塔普拉赞与阿托伐他汀稳态药代动力学相互作用研究解读

一、研究背景与目的

酸相关性上消化道疾病，包括胃食管反流病和糜烂性食管炎，是常见的慢性疾病，需要药物抑酸治疗。质子泵抑制剂（PPIs）数十年来一直是标准治疗方案，但其存在起效延迟、依赖酸性环境激活、与胃H⁺/K⁺-ATP酶不可逆结合以及部分与CYP2C19表型相关的个体间差异等药理学局限性。这些局限推动了钾竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的开发，该类药物通过可逆的钾竞争性结合抑制胃H⁺/K⁺-ATP酶，提供快速、持久的抑酸效果。

扎斯塔普拉赞（Zastaprazan，JP-1366）是一种新型P-CAB，用于治疗酸相关疾病。临床前研究证实其具有强效的H⁺/K⁺-ATP酶抑制和抑酸作用，早期临床研究也表征了其在健康个体中的药代动力学和药效学特征。体外研究确定CYP3A4/5是扎斯塔普拉赞代谢的主要酶，并显示其同时具有CYP3A抑制和诱导潜力。阿托伐他汀是最广泛处方的降脂药物之一，主要通过CYP3A4代谢为活性羟基化代谢物，同时其转运体介导的处置涉及OATP1B1、OATP1B3、P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白。因此，阿托伐他汀的暴露量可反映代谢和转运体介导的双重过程。

仅共享CYP3A底物身份并不必然意味着临床上重要的药物相互作用。然而，扎斯塔普拉赞的体外抑制和诱导信号与阿托伐他汀的CYP3A4和转运体依赖性处置相结合，使得净临床效应不确定，为直接临床评估提供了机制学依据。既往研究显示，不同P-CAB与阿托伐他汀的相互作用可能不同：伏诺拉生（vonoprazan）可增加阿托伐他汀及其内酯的系统暴露量，而替戈拉生（tegoprazan）未显示有临床意义的药代动力学相互作用。这表明P-CAB与他汀类的相互作用风险可能并非统一的类别效应。鉴于扎斯塔普拉赞与他汀类在临床中可能联合使用，以及酶和转运体介导效应的净效应不确定，有必要在治疗剂量下进行直接的双向评估。

本研究的主要目的是评估扎斯塔普拉赞20 mg每日一次与阿托伐他汀40 mg每日一次在健康韩国受试者中的双向稳态药代动力学相互作用。2-羟基阿托伐他汀（阿托伐他汀的邻位羟基化活性代谢物）的C_max,ss、AUC_τ,ss及额外药代动力学参数为预设的次要药代动力学终点。同时评估联合给药期间的安全性和耐受性。

二、研究设计与方法

本研究为开放标签、固定序列、三周期、多次给药的药物相互作用研究，在韩国城南市CHA盆唐医疗中心开展，研究对象为健康韩国男性。研究共筛选30例受试者，24例入组并接受至少一次研究药物给药，22例完成三个周期的药代动力学评估并纳入药代动力学分析集。所有24例受试者均纳入安全性分析集。受试者平均年龄32.54±9.82岁，平均身高174.89±3.51 cm，平均体重72.49±11.31 kg，平均体重指数23.63±3.07 kg/m²。

研究采用固定序列三周期设计：第1周期接受阿托伐他汀40 mg每日一次连续5天，随后至少7天洗脱期；第2周期接受扎斯塔普拉赞20 mg每日一次连续5天，随后至少2天洗脱期；第3周期接受阿托伐他汀40 mg与扎斯塔普拉赞20 mg每日一次联合给药连续5天。在每个周期最后一个给药日进行密集药代动力学采血，采血时间点为给药前（0 h）及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时。稳态达标通过第4天至第6天给药前谷浓度进行线性回归评估。

血浆中扎斯塔普拉赞、阿托伐他汀和2-羟基阿托伐他汀的浓度由BioInfra有限公司采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法测定。非房室分析采用Phoenix WinNonlin 8.6版进行，主要药代动力学参数为C_max,ss和AUC_τ,ss。统计学分析采用线性混合效应模型，以治疗为固定效应、受试者为随机效应，计算几何均值比（GMR）和90%置信区间（CI），预设常规参考范围为0.80–1.25。

三、研究结果

稳态达标评估：对所有分析物和所有治疗方案，第4天至第6天谷浓度线性回归斜率的90% CI均包含零，支持在给药后密集药代动力学采血前已达到稳态。

扎斯塔普拉赞与阿托伐他汀之间的药代动力学相互作用：当扎斯塔普拉赞与阿托伐他汀联合给药时，扎斯塔普拉赞的C_max,ss较单药治疗降低约26%，GMR为0.740，90% CI为0.655–0.836，超出预设常规参考范围下限。相比之下，扎斯塔普拉赞的AUC_τ,ss得以维持，GMR为1.054，90% CI为0.927–1.198。C_avg,ss和C_min,ss在两种治疗间相当。扎斯塔普拉赞的中位T_max,ss从单药治疗的1.00小时延迟至联合治疗的1.50小时。扎斯塔普拉赞的几何平均t_1/2,ss在单药治疗和联合治疗中分别为8.11小时和10.09小时。CL_ss/F的几何均值在单药治疗和联合治疗间相似（分别为30.79和29.22 L/h）。较低的C_max,ss、延迟的T_max,ss和维持的AUC_τ,ss共同提示吸收动力学减慢，但机制未直接研究。

扎斯塔普拉赞未显著改变阿托伐他汀的系统暴露量。阿托伐他汀C_max,ss和AUC_τ,ss的GMR分别为0.982和1.029，相应的90% CI分别为0.806–1.195和0.944–1.122，均在预设常规参考范围0.80–1.25内。在该预设框架下，扎斯塔普拉赞在测试的重复给药条件下未显著改变阿托伐他汀的峰浓度或总暴露量。

2-羟基阿托伐他汀（阿托伐他汀的邻位羟基化活性代谢物）在扎斯塔普拉赞联合给药时未见暴露量有意义增加。其C_max,ss和AUC_τ,ss的GMR分别为0.981和0.940，90% CI分别为0.869–1.108和0.889–0.994。代谢物AUC_τ,ss的轻度降低仍在预设常规参考范围内。2-羟基阿托伐他汀与阿托伐他汀的代谢比从阿托伐他汀单药治疗的124.87%变为联合治疗的114.07%，该比值被解释为支持性信息而非CYP3A4活性的直接度量。

安全性与耐受性：所有24例接受至少一次研究药物给药的受试者均纳入安全性分析。治疗中出现的不良事件按治疗方案进行描述性汇总。大多数事件为轻度且无后遗症地缓解。联合治疗期间发生一例中度腹泻事件，评估为与研究药物无关。一例受试者在联合治疗期间出现丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和肌酸磷酸激酶的轻度升高，均未归类为药物不良反应，并在随访期间缓解。未发生严重不良事件、死亡或与不良事件相关的停药。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究的主要发现是扎斯塔普拉赞未显著增加阿托伐他汀或2-羟基阿托伐他汀的暴露量。从临床药理学角度看，相关问题是扎斯塔普拉赞是否会增加阿托伐他汀暴露量。阿托伐他汀广泛经CYP3A4代谢并经历转运体介导的处置，因此伴随药物可能通过多个途径影响其暴露量。本研究中，阿托伐他汀C_max,ss和AUC_τ,ss的90% CI均在预设常规参考范围内，在测试的重复给药条件下未观察到峰浓度或总暴露量的有意义增加。2-羟基阿托伐他汀的结果提供支持性机制背景，但未直接量化CYP3A4活性。观察到的阿托伐他汀暴露量未增加与扎斯塔普拉赞在测试条件下对阿托伐他汀缺乏临床重要的净作用药物效应相容，但此解释不应外推至所有敏感CYP3A底物，也不应视为CYP3A4抑制缺失的证据。与既往P-CAB-阿托伐他汀相互作用研究相比，伏诺拉生增加阿托伐他汀暴露量而替戈拉生未显示有意义相互作用，本研究结果支持P-CAB-他汀相互作用风险在不同化合物间存在差异的可能性，但跨研究的设计、剂量和采样差异排除了直接比较性结论。阿托伐他汀联合给药使扎斯塔普拉赞C_max,ss降低约26%，而AUC_τ,ss、C_avg,ss、C_min,ss和CL_ss/F基本维持，伴随的T_max,ss延迟和总暴露量维持与吸收动力学减慢一致，但确切机制未研究。由于未测定胃内pH值和其他药效学终点，扎斯塔普拉赞C_max,ss降低的药效学意义尚不确定。本研究存在一些局限性：开放标签固定序列设计可能引入周期或时间效应；研究人群仅限于健康韩国男性，外推至女性、老年人、其他种族人群、酸相关疾病或心血管疾病患者以及肝肾功能损害患者应谨慎；未测定胃内pH值；仅评估了一种临床剂量组合；样本量适合1期药代动力学相互作用研究但不足以进行确定性安全性评估。

结论部分翻译：扎斯塔普拉赞在稳态条件下重复每日一次联合给药后，未显著改变阿托伐他汀的C_max,ss或AUC_τ,ss。阿托伐他汀降低了扎斯塔普拉赞的C_max,ss，而总暴露量得以维持；这一模式与吸收动力学改变一致，但确切机制未确立。由于未测定胃内pH值，扎斯塔普拉赞C_max,ss降低的药效学意义仍不确定。总体而言，这些发现提示在所研究条件下无需对阿托伐他汀进行剂量调整。