酮体与睡眠：机制、临床前模型及人类证据的叙述性综述

《Nutrients》：Ketones and Sleep: A Narrative Review of Mechanisms, Preclinical Models, and Human Evidence

　　

背景/目的： 睡眠是一种代谢动态状态，酮体既可作为氧化底物，也可作为信号代谢物与睡眠生理相互作用。β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮在禁食、碳水化合物限制、用于治疗或非治疗目的的生酮饮食、长时间运动、特定胰岛素缺乏病理状态以及摄入外源性酮体后升高。本叙述性综述综合了机制性、临床前及人类证据，将内源性生酮和外源性酮体摄入所生成酮症与睡眠结构、睡眠质量、睡眠呼吸障碍及睡眠相关代谢通路联系起来。 方法： 研究人员回顾了涉及生酮饮食、禁食或热量限制以及外源性酮体摄入的研究，优先纳入具有多导睡眠监测（polysomnography, PSG）、脑电图（electroencephalography, EEG）、睡眠结构、呼吸或经验证的睡眠问卷结局的研究，同时兼顾神经元兴奋性、炎症、表观遗传调控、昼夜节律时相和脑能量学方面的机制研究。 结果： 最直接的临床前证据表明，AcAc（而非BHB）可增加小鼠非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠期间的慢波活动（delta功率0.5–4 Hz），并抑制谷氨酸释放，支持酮体代谢在睡眠稳态中的潜在作用。饮食、禁食和衰老模型进一步提示，脂质/酮体代谢可改变NREM/快速眼动（rapid eye movement, REM）平衡、昼夜代谢节律及对能量应激的睡眠-觉醒反应，其中老龄大鼠数据显示生酮干预具有性别特异性的REM和认知效应。人类研究具有提示性但异质性较高：急性碳水化合物限制可增加健康成年人的慢波睡眠并减少REM睡眠；生酮疗法可改善特定神经和代谢人群的主观睡眠；酮酯摄入可改善剧烈晚间运动后的睡眠效率，但无法改善低氧诱导的睡眠紊乱。 结论： 酮体是与睡眠相关的代谢信号，但其效应是有条件的，而非普遍促进睡眠。酮体也可能通过增强觉醒质量间接影响睡眠。与最佳睡眠结局相关的酮体浓度范围尚未明确，其对睡眠的潜在剂量、时相和情境依赖性效应有待进一步研究。未来研究应区分AcAc与BHB的生物学差异，测量夜间酮体动态变化，纳入PSG/EEG频谱终点，并将酮症特异性效应与体重减轻、能量亏空、运动负荷、呼吸生理、昼夜节律时相及疾病相关混杂因素区分开来。

论文主体内容总结

1. 引言

睡眠在觉醒、非快速眼动（NREM）睡眠和快速眼动（REM）睡眠期间以分期特异性的方式改变大脑的底物利用、神经调质张力、自主神经输出、免疫信号和转录时序。NREM睡眠期间整体能量需求下降，但伴随底物再分布、突触重塑、细胞修复、免疫调节和间质溶质清除等活跃过程。酮体——主要包括β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮——在禁食、碳水化合物限制、长时间运动和生酮饮食治疗期间生成，也可在摄入酮酯或酮盐后急性升高。酮体不仅提供替代燃料，还调控细胞信号、氧化还原状态、炎症、表观遗传标记和神经元兴奋性。因此，酮体可能通过调节睡眠所依赖的代谢和信号程序来影响睡眠，而非仅仅提供能量。临床问题并非简单的“酮症是否能改善睡眠”，而是酮体可利用性可能依据酮体种类、诱导途径、昼夜时相、睡眠压力、炎症状态、体成分、运动负荷、性别、年龄和疾病背景而改变睡眠深度、REM/NREM平衡、睡眠效率、呼吸生理或日间嗜睡。

2. 材料与方法

研究人员通过PubMed检索了截至2026年9月与酮体代谢和睡眠相关的文献，共获得约329条记录。检索结合了酮体相关术语（如“生酮饮食”“酮症”“β-羟基丁酸”或“BHB”“乙酰乙酸”或“AcAc”“酮酯”“酮盐”“禁食”“极低碳水化合物饮食”）与睡眠相关术语（如“睡眠”“多导睡眠监测”“脑电图”“睡眠结构”“NREM”“REM”“慢波睡眠”“慢波活动”“失眠”“睡眠质量”“日间嗜睡”“睡眠呼吸暂停”“肥胖低通气”“昼夜节律”）。同时针对酮体-睡眠相互作用的机制通路进行了定向检索，包括“谷氨酸”“K_ATP”“腺苷”“NLRP3”“HDAC”“β-羟基丁酰化”和“脑能量学”。研究人员纳入直接测量睡眠结构、睡眠脑电图、睡眠问卷、睡眠呼吸障碍或睡眠相关神经生理学的研究，以及合理关联酮体代谢与睡眠调控通路的机制性论文。人类研究需涉及生酮饮食、极低碳水化合物或极低热量生酮饮食、禁食/饥饿生理学、外源性酮体或临床生酮干预，并报告客观睡眠结构、主观睡眠质量、日间嗜睡、睡眠呼吸障碍或睡眠相关生活质量终点。采用多导睡眠监测（PSG）、动态脑电图或脑电图频谱分析的研究被视为比仅使用问卷的研究具有更高的睡眠结构证据等级。

3. 酮体生物学与睡眠相关代谢背景

3.1. BHB和AcAc既是燃料也是信号分子

BHB和AcAc是主要的循环酮体，由线粒体β-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）在NAD⁺/NADH偶联的近平衡反应中相互转化，其相对丰度受线粒体氧化还原状态影响。两者均可通过单羧酸转运体穿过血脑屏障，在葡萄糖可用性或利用降低时作为线粒体能量产生的替代底物。最直接的临床前睡眠稳态实验鉴定出AcAc（而非BHB）是中枢给药后增加小鼠NREM睡眠期间慢波活动（delta功率0.5–4 Hz）的酮体种类。BHB具有更广泛的信号传导文献，包括减少氧化应激标志物、调控NLRP3炎症小体激活、组蛋白去乙酰化酶活性和组蛋白β-羟基丁酰化。BHB和AcAc代表重叠但生物学上不同的代谢信号，其对睡眠结构和睡眠依赖性恢复的影响可能取决于酮体种类、氧化还原状态、组织利用和暴露的时间模式。

3.2. 睡眠期间的脑能量学

睡眠不是代谢关闭期，而是脑能量使用的状态依赖性重组。NREM睡眠通常与相对于觉醒的全球能量需求降低相关，但伴随离子梯度恢复、突触校准、蛋白质和膜更新、抗氧化防御、糖原补充和间质溶质清除等活跃维持过程。REM睡眠结合外周肌肉失张力与觉醒样或区域增强的神经激活，在功能成像中显示与NREM和觉醒均不同的区域脑活动模式。睡眠状态能量学还涉及底物代谢的变化：葡萄糖利用、乳酸动态、糖原处理和替代底物氧化在睡眠-觉醒周期中有所不同，脂肪酸衍生底物和酮体可能在睡眠期间部分替代葡萄糖作为脑能量来源。脑糖原主要在星形胶质细胞中储存，被认为在觉醒期间下降并在睡眠期间恢复。睡眠也与细胞外空间和间质溶质清除的变化相关，包括睡眠小鼠中淀粉样蛋白-β清除增加。酮体与睡眠的关系是双向的：酮症可能影响睡眠相关通路，但睡眠剥夺、禁食、昼夜节律时相、进食时间和能量应激也可改变酮体生成和AcAc/BHB比例。

4. 机制和临床前证据

4.1. AcAc、兴奋性、腺苷与睡眠稳态

Chikahisa等人的小鼠研究是最直接的酮体影响睡眠的证据：6小时睡眠剥夺增加循环酮体并改变AcAc/BHB比例。中枢AcAc增加NREM慢波活动（SWA），而BHB未产生相同效应，AcAc与谷氨酸释放减少相关。机制上，AcAc可通过作为氯离子的竞争性拮抗剂减少囊泡谷氨酸转运，降低量子化谷氨酸释放和每个突触囊泡中的谷氨酸量。生理性酮体浓度还可通过开放ATP敏感性钾通道（K_ATP通道）降低中枢神经元放电频率。腺苷与细胞能量代谢紧密耦合，长时间觉醒期间细胞外腺苷通常增加，通过A1和A2A受体调节睡眠-觉醒回路。生酮喂养可降低腺苷激酶表达，完整的腺苷A1受体信号是生酮饮食介导的小鼠癫痫抑制所必需的。在海马脑片中，细胞外葡萄糖减少而细胞内ATP充足时，可促进ATP释放和细胞外转化为腺苷，随后激活A1受体、开放K_ATP通道、神经元超极化和兴奋性降低。

4.2. 饮食、禁食和衰老动物模型

Danguir和Nicolaidis在大鼠中证明，饥饿以依赖代谢表型的方式改变慢波睡眠，脂肪储备较多的动物在营养剥夺期间表现出较少的不良睡眠紊乱。Kondo等人研究了过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）敲除小鼠，发现禁食诱导的酮体反应减弱，动物在暗期后期维持觉醒的能力受损，提示脂质衍生燃料的动员能力可支持能量挑战期间的适应性觉醒。Westmark等人报道生酮饮食增加了C57BL/6J野生型小鼠和Fmr1敲除小鼠暗期的NREM睡眠并减少了觉醒回合。一项成年起病生酮饮食治疗的类似研究也发现暗期睡眠增加。Zhuang等人报道含中链甘油三酯的生酮饮食减少了小鼠REM睡眠时长，未产生明显的昼夜节律紊乱。Lark等人在22–25月龄Fischer-344大鼠中发现，酮酯灌胃和两个月生酮饮食均增强了雌性大鼠的REM睡眠，而酮酯在光期减少了雄性大鼠的REM睡眠。生酮饮食改善了雌性和雄性的新物体识别，在雌性中减少了海马脂质过氧化和小胶质细胞TREM2信号。

4.3. 炎症和表观遗传通路

BHB在实验模型中抑制NLRP3炎症小体激活并减少下游IL-1β和IL-18信号。炎症细胞因子可影响睡眠时长、NREM强度、睡眠碎片化和疲劳样行为，BHB的抗炎作用可能在病理性炎症状态中最为相关。Shimazu等人证明BHB是I类组蛋白去乙酰化酶的内源性抑制剂，增加组蛋白乙酰化并诱导与氧化应激抵抗相关的转录程序。Xie等人证明升高的BHB可作为组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化的底物，这是一种与饥饿反应性基因表达相关的染色质修饰。这些表观遗传机制可能在较慢的时间尺度上影响睡眠生物学，通过改变细胞适应、抗氧化防御、线粒体适应、突触可塑性和应激反应通路来塑造睡眠发生的生物学背景。

4.4. 酮体代谢与睡眠的昼夜节律耦合

酮体生成受昼夜节律和营养感应通路紧密协调。热量限制和时间限制性进食产生不同的循环BHB节律，功能性分子时钟是正常饮食诱导的酮体节律性所必需的，涉及昼夜转录机制与PPARα网络的相互作用。生酮饮食可重编程组织时钟并诱导血清和肠道BHB的节律性振荡。BHB补充可能部分恢复高脂饮食条件下代谢组织中受扰乱的昼夜节律基因表达，可能通过AMPK激活和抑制mTOR及NF-κB信号实现，且效应具有组织特异性。酮体暴露的时间应被视为主动实验变量：早晨生酮信号、睡前酮酯和过夜禁食诱导的酮体升高可能涉及不同的神经内分泌、自主神经和转录状态。仅测量单一空腹早晨BHB值可能遗漏与睡眠结构、夜间脑代谢或次日恢复最相关的酮体动态。

5. 人类证据与临床相关性

5.1. 癫痫：酮体代谢治疗的基础人类模型

癫痫是酮体代谢治疗最成熟的人类背景。Pasca等人的综述发现20项纳入研究中18项以癫痫为主要诊断，报告的睡眠相关结局包括睡眠质量改善、觉醒减少、夜间更安静、日间嗜睡减少、早晨觉醒改善、睡眠焦虑减少、REM睡眠增加和睡眠期间发作间期癫痫样放电减少。Hallb??k等人使用动态多导睡眠监测评估了耐药性癫痫儿童，生酮饮食三个月后总睡眠和夜间睡眠减少、REM睡眠增加、NREM 2期睡眠减少，慢波睡眠和1期睡眠不变，REM睡眠增加与生活质量改善相关。Ebus等人、Wu等人、Reyes等人和Peng等人的EEG研究均报道生酮饮食减少了睡眠期间发作间期癫痫样放电，早期睡眠EEG改善与后续癫痫发作减少相关。这些研究提示生酮疗法可能通过稳定睡眠期间的神经活动间接改善睡眠质量。

5.2. 急性碳水化合物限制与早期睡眠结构研究

完全饥饿数日与年轻男性慢波睡眠增加和REM睡眠减少相关，重新进食后逆转。Phillips等人研究8名健康年轻男性，低碳水化合物/高脂肪饮食与高碳水化合物/低脂肪饮食相比与更多NREM睡眠相关。Kwan等人对女性进行一周低碳水化合物饮食，血浆BHB增加和葡萄糖降低，睡眠评估显示REM潜伏期减少，但总睡眠时间和整体睡眠分期分布无重大变化。Afaghi等人在健康男性中，48小时极低碳水化合物饮食与混合饮食相比增加了慢波睡眠百分比并减少了REM睡眠百分比。一项随机交叉试验发现健康成年人三周营养性酮症后主观睡眠质量、情绪或晨间警觉性无改善。

5.3. 非癫痫神经和精神病学人群

一项小型非对照研究报道低碳水化合物生酮饮食改善了发作性睡病症状评分。Merlino等人在多发性硬化患者中报道六个月生酮饮食治疗后匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和爱普沃斯嗜睡量表（ESS）评分改善。Perlman等人同样报道复发型多发性硬化六个月生酮干预期间睡眠障碍筛查谱改善。多个偏头痛队列报道生酮治疗期间主观睡眠质量和日间嗜睡改善。精神病学队列中生酮干预与主观睡眠质量改善相关。一项生酮饮食不良事件系统分析在适应期和失眠中发现了睡眠紊乱，但这些事件与测量的酮体浓度无关。

5.4. 代谢疾病、肥胖与患者报告睡眠质量

一项一年持续护理干预使用营养性酮症治疗2型糖尿病和糖尿病前期成人，报道PSQI改善。2型糖尿病组全球PSQI评分改善，差睡眠者比例从68.3%降至56.5%；糖尿病前期组从77.9%降至48.7%。超重或肥胖女性中，极低热量生酮饮食改善了PSQI评分，睡眠质量变化与脂肪量和超敏C反应蛋白等炎症标志物变化相关。

5.5. 睡眠呼吸障碍与呼吸生理

Osman等人报道生酮饮食将血酮从约0.14 mmol/L增加至约2 mmol/L，急性改善了肥胖低通气综合征患者的气体交换、睡眠呼吸暂停严重程度和夜间氧合。恢复正常饮食后出现反弹性高碳酸血症。早期青少年肥胖数据提示生酮减重干预可在显著的代谢和体成分变化期间改善睡眠异常。

5.6. 外源性酮体与急性生理应激

Robberechts等人测试了训练有素的男性自行车运动员在包含晚间高强度间歇训练的剧烈运动日后的酮酯摄入。运动后和睡前30分钟摄入酮酯产生约3 mM的D-BHB浓度。剧烈运动减少了REM睡眠并增加了入睡后觉醒，酮酯摄入改善了睡眠效率、抵消了运动诱导的REM减少并减少了入睡后觉醒。Stubbs等人报道酮酯饮料降低了饥饿素和食欲。在模拟海拔或低氧睡眠研究中，酮酯摄入仅在更严重的去饱和条件下改善了氧合，但未挽救低氧诱导的睡眠结构紊乱。Katsuya等人对健康日本成年人进行14天重复睡前D-BHB摄入，改善了多个主观睡眠质量领域。在耐力训练超负荷期间，重复酮酯补充减弱了训练相关的夜间肾上腺素和去甲肾上腺素排泄增加。

5.7. 酮体、觉醒质量与24小时睡眠-觉醒周期

酮体可能通过改善觉醒的代谢质量、神经稳定性或恢复状态间接影响睡眠。在儿科癫痫中，生酮疗法可能通过改善癫痫控制、减少夜间紊乱和改善日间注意力间接改善睡眠质量。在训练有素的自行车运动员中，酮酯摄入在剧烈晚间运动后抵消了运动诱导的睡眠紊乱。Buga等人报道在四晚实验性睡眠限制期间，生酮前体补充使可穿戴设备衍生的深睡眠相对于安慰剂增加约13%，同时改善了多项觉醒表现指标。

6. 整合性解读

酮体对睡眠的效应方向和幅度因干预类型、酮体种类、制剂、物种、性别、年龄、疾病状态、昼夜时相和睡眠终点而异。最简约的解释是酮体发挥状态和情境依赖性效应。AcAc与BHB之间的机制区分是主要的：AcAc而非BHB在中枢给药后增加小鼠NREM慢波活动，与抑制囊泡谷氨酸转运和减少谷氨酸释放一致；BHB可能通过氧化还原、炎症、表观遗传和昼夜节律通路间接影响睡眠。酮体可能通过改善觉醒的质量、稳定性或恢复状态间接影响睡眠。临床信息并非酮体是催眠药，而是生酮代谢疗法和外源性酮体可在基线生理学创造可检测靶点时调节睡眠。

7. 临床解读与安全性考虑

生酮饮食和外源性酮体不应被视为可互换的干预措施。生酮饮食改变宏量营养素摄入、纤维消耗、微量营养素暴露、电解质、体液、胰岛素、瘦素、甲状腺和生殖激素、药物需求、胃肠模式、体质量和有时昼夜进食节律。外源性酮体急性升高循环酮体而不必重现禁食或生酮饮食治疗的更广泛代谢适应。酮酯、酮盐和直接BHB饮料在药代动力学、矿物质负荷、胃肠耐受性、酸碱效应和AcAc/BHB暴露方面不同。营养性酮症和外源性酮体生成的酮症通常在保留生理缓冲的情况下发生，无严重胰岛素缺乏、脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒。Yang等人的机制麻醉学研究在非洲爪蟾蝌蚪和卵母细胞中报道β-羟基丁酸和丙酮产生麻醉样效应，但该研究在非哺乳动物体内睡眠模型中、麻醉终点为不动性和离子通道调节而非睡眠结构，且所需浓度远高于营养性酮症或临床研究的外源性酮体补充中通常达到的浓度。临床解读应按人群和机制个体化。在代谢疾病或肥胖患者中，营养性酮症期间睡眠质量的改善可能反映体重减轻、血糖控制改善、夜尿减少、反流减少、炎症负担降低或药物暴露变化。在神经人群中，睡眠改善可能通过减少癫痫发作、偏头痛负担、疲劳、情绪或日间功能间接发生。在运动员或体力活动个体中，外源性酮体可能主要在高恢复需求条件下影响睡眠。临床医生应询问在开始或加强碳水化合物限制、长时间禁食或睡前酮体补充后是否出现新发失眠、早醒或主观过度觉醒。目前尚未建立与过度觉醒相关的睡眠最优夜间BHB范围或上限BHB阈值。安全性考虑在临床人群中尤为重要：使用胰岛素、磺脲类或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂者，孕妇或长时间禁食者，以及1型糖尿病、胰岛素缺乏、急性疾病、脱水、酒精使用障碍、进食障碍、晚期肾脏或肝脏疾病、胰腺炎、脂肪酸氧化障碍或需要医学监督生酮治疗的癫痫发作障碍患者需特别谨慎。睡眠呼吸障碍需要单独考虑，酮症相关的呼吸交换、二氧化碳产生、夜间氧合或呼吸暂停严重程度改善应与标准睡眠医学护理整合。