《Biomolecules》：Mechanisms and Clinical Translational Prospects of the Microbiota–Gut–Lung Axis in Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease
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结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）是结缔组织病最严重的肺部并发症之一，具有进展迅速和预后异质性大的特征。早期识别与预后预测仍是重要的临床挑战。不断积累的证据表明，微生物群–肠–肺轴参与自身免疫失调、慢性炎症激活和组织纤维化重塑等关键病理级联过程，为自身
结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）是结缔组织病最严重的肺部并发症之一，具有进展迅速和预后异质性大的特征。早期识别与预后预测仍是重要的临床挑战。不断积累的证据表明，微生物群–肠–肺轴参与自身免疫失调、慢性炎症激活和组织纤维化重塑等关键病理级联过程，为自身免疫介导性肺疾病的发病机制提供了新见解。该综述系统总结了CTD-ILD中涉及肠道菌群失调、肠黏膜屏障损伤、短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和色氨酸代谢紊乱以及系统性免疫失衡的调控机制。研究人员进一步比较了不同CTD亚型中肠–肺轴紊乱的证据及病理差异，包括系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）、类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）、系统性红斑狼疮相关间质性肺病（SLE-ILD）、特发性炎性肌病相关间质性肺病（IIM-ILD）和原发性干燥综合征相关间质性肺病（pSS-ILD）。研究人员还强调了肠–肺轴相关生物标志物在筛查和评估中的转化潜力，总结了靶向干预及中西医结合治疗方案，并指出了主要证据缺口和方法学局限。该综述细化了CTD-ILD的器官间调控框架，并为机制研究、精准临床评估和新型治疗开发提供了科学参考。
1. Introduction
结缔组织病（CTDs）是一组以全身血管和结缔组织慢性非感染性炎症为病理特征的自身免疫病，肺是常见受累靶器官，可形成CTD-ILD。CTD-ILD临床异质性显著，不同亚型在起病、进展、影像和预后方面差异明显；现有无创生物标志物不足，糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化药特异性有限。微生物群–肠–肺轴依赖肠道菌群、肠黏膜屏障、循环系统和系统免疫，在生理状态下维持免疫与炎症平衡，在病理状态下参与自身免疫失调和肺纤维化。
2. Core Mechanisms of the Microbiota–Gut–Lung Axis Mediating the Pathogenesis and Progression of CTD-ILD
2.1. Gut Dysbiosis and Systemic Immune Imbalance
肠道菌群失调表现为多样性下降、共生菌耗竭、Proteobacteria扩张及Firmicutes/Bacteroidetes比例失衡，可破坏免疫耐受。其抑制Treg分化、减少IL-10和TGF-β，促进Th1/Th17极化及IL-6、IL-17、TNF-α释放，并通过异常抗原提呈和分子模拟促进ANA、anti-Scl-70、anti-MDA5等自身抗体产生，进而经循环损伤肺间质。不同CTD-ILD亚型的关键菌群尚无共识。
2.2. Intestinal Barrier Impairment and Pulmonary Inflammatory Cascade Reactions
菌群失调可降低ZO-1、Occludin、Claudin-1表达并增加肠上皮通透性，形成“肠漏”。LPS、肽聚糖、PAMPs及TNF-α、IL-6、IL-1β等入血后到达肺组织，引起肺泡上皮和内皮损伤、巨噬细胞促炎极化及成纤维细胞活化。TLR7/8–MyD88–IRF7–I型干扰素（IFN-α/β）信号、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）及内皮黏附分子表达等进一步放大肠源性炎症并促进纤维化。
2.3. Distal Targeted Regulation Mediated by Gut Microbial Metabolites
肠道菌群代谢物可跨屏障进入循环并靶向远端器官，具有作用范围广和稳定性较高等特点。SCFAs、胆汁酸和色氨酸代谢物是调节肺微环境及肠–肺对话的关键介质。
2.3.1. Short-Chain Fatty Acids (SCFAs)
SCFAs主要包括乙酸、丙酸和丁酸，可保护肠屏障、平衡Treg/Th17、激活G蛋白偶联受体（GPCRs）并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），从而抑制炎症和纤维化。其可阻止肠源性炎症信号到达肺，但针对CTD-ILD的直接验证仍有限。
2.3.2. Bile Acids
胆汁酸由胆固醇代谢并经菌群转化为次级胆汁酸，主要通过TGR5和FXR发挥作用；FXR通路抑制促炎及促纤维化信号，TGR5调控巨噬细胞极化。SSc患者常见胃食管反流和微吸入，使胆汁酸兼具肠源性远程调控和局部微吸入损伤的双重机制；CTD-ILD中的胆汁酸证据仍有限。
2.3.3. Tryptophan
色氨酸代谢包括菌群驱动的吲哚途径、宿主犬尿氨酸途径和5-羟色胺合成途径。犬尿氨酸途径占90–95%，由TDO2和IDO1启动；吲哚及indole-3-propionic acid（IPA）经AhR保护肠屏障。IDO1过度表达导致Kyn/Trp比值升高，与疾病活动、肺功能下降和不良预后相关；不同CTD-ILD亚型中的直接证据仍少。
2.4. Vicious Cycle of Gut–Lung Axis Crosstalk: A Hypothetical Regulatory Framework
作者提出肠–肺双向恶性循环工作假设：肠道菌群失调和肠屏障破坏使LPS、PAMPs及异常代谢物入血，驱动系统免疫炎症和肺上皮损伤、巨噬细胞促纤维化极化、成纤维细胞活化、EMT及ECM沉积；肺炎症和纤维化又可经系统炎症及神经–免疫–内分泌途径反作用于肠道，形成“肠道菌群失调–肠屏障破坏–系统免疫失衡–肺炎症与纤维化–肠道损伤加重”的闭环。
3. Commonalities and Differences of the Gut–Lung Axis Among Distinct CTD Subtypes
不同CTD-ILD亚型存在肠–肺轴共性及亚型特异性。
3.1. SSc-ILD
SSc-ILD是SSc主要死因，胃肠道纤维化、动力障碍、小肠细菌过度生长和反流微吸入突出。肠屏障破坏、内毒素及代谢物入血、Th17/Treg失衡和微血管损伤共同形成“微血管损伤–肠屏障功能障碍–肺间质纤维化”环路，疾病以持续纤维化驱动为主。
3.2. RA-ILD
RA-ILD起病隐匿，与RA黏膜起源假说相关。肠道菌群失调、胆汁酸代谢紊乱、Th1/Th17激活及anti-CCP抗体可同时靶向滑膜和肺组织，肠漏多为功能性高通透性。直接连接特定菌群与RA-ILD肺病变的证据仍不足。
3.3. SLE-ILD
SLE-ILD相对少见且起病隐匿，I型干扰素特征为核心分子标志。现有菌群研究多为SLE患者初步证据，尚无针对SLE-ILD肠–肺轴的直接研究，相关机制处于理论探索阶段。
3.4. IIM-ILD
IIM-ILD包括DM、PM及抗体定义亚型，anti-MDA5阳性者易发生快速进展性间质性肺病（RP-ILD）。食管横纹肌损伤可致吞咽困难和反流，微吸入损伤需与肠–肺轴免疫代谢机制区分；相关临床证据仍有限。
3.5. pSS-ILD
pSS-ILD多见于中年女性，亚临床肺病变常见，NSIP最常见，LIP较具特征，HRCT可见磨玻璃影和薄壁囊，并有淋巴瘤转化风险。胃肠道腺体萎缩和淋巴细胞浸润可致反流，Th17/IL-17参与；微吸入作用相对有限，肠–肺轴证据仍以相关性为主。
4. Clinical Application Value of Microbiota–Gut–Lung Axis in CTD-ILD
4.1. Potential Diagnostic and Disease Evaluation Value of Gut–Lung Axis-Related Biomarkers
传统高分辨率CT（HRCT）、肺功能检查（PFT）及KL-6、SP-D等标志物存在辐射、费用和早期敏感性不足等局限。肠–肺轴标志物具有无创、可重复采样优势，研究方向包括菌群特征、代谢签名、肠屏障标志物和多组学模型；SCFAs、胆汁酸、色氨酸代谢物、LPS及zonulin等与肺受累和纤维化相关。但饮食、药物、抗生素和地区差异等混杂因素明显，单标志物特异性不足，多组学模型仍需外部验证；circRNAs及拉曼/表面增强拉曼散射（SERS）等为补充方向。
4.2. Early Warning Value of Gut–Lung Axis Dysregulation for Disease Progression and Acute Exacerbation
菌群失衡程度与肺病变严重度及FVC、DLCO下降相关，肠屏障损伤标志物如zonulin和LPS可能反映促炎促纤维化活性，并有望预警急性加重。多维度整合菌群和肠屏障指标可弥补传统指标对亚临床波动的不足，但现有证据规模和质量有限，尚不能常规应用。
4.3. Targeted Intervention Strategies Based on the Gut–Lung Axis
靶向策略包括饮食调节、菌群干预、代谢物靶向治疗、粪菌移植（FMT）和免疫通路调节，在临床前及小样本研究中显示抗炎抗纤维化潜力。FMT和特定代谢物补充可能重建菌群稳态，但存在小样本、方案异质、机制不清、剂量疗程和安全数据不足等瓶颈，不能替代标准治疗。
4.4. TCM-Specific Therapeutic Strategies Based on “Simultaneous Treatment of Lung and Intestine”
基于“肺肠同治”的中医（TCM）策略可通过重塑菌群、修复肠屏障、纠正代谢紊乱、抑制NF-κB及TGF-β/Smad信号并平衡Th17/Treg，发挥多成分多通路调节作用，较适合CTD-ILD慢性期管理，但其物质基础和核心靶点仍需系统验证。
5. Discussion
CTD-ILD核心病理涉及免疫失调、慢性炎症和肺纤维化，肠–肺轴可能参与全病程。SSc-ILD证据相对充分，RA-ILD、SLE-ILD、IIM-ILD和pSS-ILD多为间接证据。主要争议在于因果方向不明确，即菌群失调是启动因素、继发改变还是放大环节；亚型共性与特异性机制亦未明确。转化瓶颈包括缺乏纵向队列、检测标准和切点不统一、多组学标志物未验证及干预方案未标准化。
6. Conclusions
微生物群–肠–肺轴为CTD-ILD提供了新的机制视角，但目前主要证据仍为相关性，直接因果证据、大队列纵向数据、统一生物标志物标准和高质量干预试验均不足，TCM干预的物质基础与靶点亦待明确。未来需通过多组学、标准化队列和精准干预验证，推动肠–肺轴用于早期预警、亚型分类和个体化辅助治疗。
