慢性自发性荨麻疹中的2型炎症：临床表现、病理作用与管理策略

《Journal of Inflammation Research》：Type 2 Inflammation in Chronic Spontaneous Urticaria: Presentation, Role, and Management

　　

慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种异质性炎症性皮肤病，以反复发作的风团、血管性水肿和瘙痒为特征，并对生活质量造成显著影响。尽管肥大细胞活化仍是核心效应事件，但越来越多证据提示2型炎症通路参与CSU，并表明该病与特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）、哮喘（asthma）、慢性痒疹（chronic prurigo）及慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）等已确立的2型炎症性疾病具有共同生物学特征。本综述探讨2型炎症对CSU的贡献、其与已确立自身免疫内型的关系、相关生物标志物，以及对当前和新兴治疗策略的意义。2型细胞因子，包括白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-5、IL-13和IL-31，连同上皮警报素和神经免疫通路，与IgE依赖机制、自身免疫机制及其他机制相互作用，放大肥大细胞活化、炎症和瘙痒。重要的是，2型炎症不应被视为已确立的I型自身过敏性/IIb型自身免疫性分类的替代，而应被视为部分重叠且表达程度可变的炎症轴。目前尚无经过验证的生物标志物可定义2型高表达CSU内型或可靠指导个体化治疗选择；总IgE、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、自身抗体和功能性嗜碱性粒细胞试验可提供互补的机制或预后信息，但仍不足以支持精准处方。不断扩展的治疗格局反映了这种生物学复杂性。奥马珠单抗（omalizumab）靶向IgE依赖的活化，度普利尤单抗（dupilumab）直接抑制IL-4/IL-13信号，而布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）抑制剂如瑞布替尼（remibrutinib）可干扰肥大细胞和嗜碱性粒细胞内跨多种上游机制的细胞内信号。新兴靶向KIT的治疗通过直接靶向肥大细胞区室扩展了这一策略。然而，异质性细胞因子特征和治疗反应差异不支持将CSU定义为均一的2型驱动疾病。未来进展需要前瞻性验证的生物标志物特征、生物标志物分层试验、新兴治疗比较研究，以及无治疗缓解和潜在疾病修饰的长期评估。界定2型炎症在CSU更广泛病理生物学中的贡献和边界，最终可能促进CSU从机制理解向临床可操作的精准医学转变。

**引言**
慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，表现为无明确外部诱因、持续超过6周的反复瘙痒性风团和/或血管性水肿。与慢性诱导性荨麻疹（CIndU）和急性荨麻疹不同，CSU常呈复发缓解、可持续数年。CSU点患病率约0.5%–1%，女性约为男性两倍，常于20–40岁起病。单个皮损短暂，但疾病本身持续，反复发作可扰乱睡眠、工作与情绪，焦虑和抑郁常共存，部分患者还有疲劳等系统症状。总体疾病负担高，直接费用、生产力损失和生活质量受损使其成为较具致残性的慢性皮肤病之一。传统上CSU被视为以肥大细胞为主的疾病，治疗主要依赖H1抗组胺药，但该策略不能完全解释临床异质性、药物反应差异以及皮损中嗜碱性粒细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、感觉神经和多种细胞因子参与。抗组胺药仅阻断组胺通路，部分解释许多患者治疗下仍有症状。已识别两条主要肥大细胞活化途径：I型自身过敏性疾病（IgE针对自身抗原）和IIb型自身免疫性疾病（IgG自身抗体针对IgE或其高亲和力受体FcεRI）。这些内型并非互斥，可共存。近年研究试图将内型与可测标志物及治疗反应联系，但结果不一。与此同时，2型炎症通路参与CSU的证据增加，并与特应性皮炎、哮喘、慢性痒疹和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等共享生物学特征。该比较不意味着CSU应被归类为均一2型炎症性疾病；CSU免疫学异质，涉及2型、自身免疫及其他炎症和神经免疫通路，相对贡献因患者而异。2型炎症框架不应替代I型自身过敏性和IIb型自身免疫性分类，而是更广泛且部分重叠的炎症轴，涉及2型细胞因子及多种免疫和组织成分，可在既定内型中以不同程 度运作。该框架包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、上皮警报素及自我强化的瘙痒—炎症环路，度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13的临床疗效提供直接证据，提示2型信号至少对部分CSU患者具有治疗相关性。然而，2型炎症在CSU中的一致性似乎低于特应性皮炎或哮喘。本综述从2型炎症视角审视CSU，讨论2型轴的机制贡献、其与既定自身免疫内型的关系、可能反映2型炎症活动的临床和生物标志物特征，以及该框架对当前和新兴治疗策略的意义。

**文献检索**
本叙述性综述基于截至2026年8月对PubMed和Scopus的文献检索。检索词包括“chronic spontaneous urticaria”“CSU”“type 2 inflammation”“type 2 immunity”“autoallergy”“type IIb autoimmunity”“mast cells”“basophils”“eosinophils”“IgE”“IL-4”“IL-5”“IL-13”“IL-31”“biomarkers”“omalizumab”“dupilumab”“BTK inhibitors”“remibrutinib”“KIT”“barzolvolimab”和“targeted therapy”等组合。纳入相关原始研究、临床试验、系统综述、荟萃分析和国际指南，重点为直接涉及CSU发病机制、内型分型、生物标志物和治疗的最新证据，并从所选文献参考文献中补充相关出版物。由于为叙述性综述，研究选择和证据综合为定性而非基于预设系统综述方案。

**2型炎症概述：与CSU相关的机制**
CSU中的2型细胞因子网络涉及IL-4、IL-5、IL-13和IL-31，在免疫、血管和神经免疫通路中发挥互补作用。IL-4促进CD4⁺ Th2细胞（Th2）分化，并与IL-13共同支持B细胞类别转换至IgE、调节肥大细胞和嗜碱性粒细胞反应性并参与2型效应细胞募集。IL-13还作用于内皮和基质细胞，促进与风团形成相关的血管和组织反应。IL-5支持嗜酸性粒细胞分化、存活和募集，将2型免疫与CSU皮损中嗜酸性粒细胞成分联系起来。IL-31主要在神经免疫界面作为强效致痒细胞因子发挥作用，增强感觉神经元活化并促进瘙痒—炎症循环。这些细胞因子形成相互连接的网络，而非独立通路，连接IgE相关反应、肥大细胞和嗜酸性粒细胞生物学、血管变化和瘙痒。与这一模型一致，CSU皮损皮肤显示Th2偏向的细胞因子谱和混合细胞浸润，而2型固有淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid cells, ILC2s）可在不依赖传统过敏原暴露的情况下进一步放大2型反应。在适应性反应上游，上皮来源警报素IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）和IL-25通过激活ILC2s、Th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞启动并放大2型炎症。皮损皮肤中三种Th2启动细胞因子均较未受累皮肤显著升高，支持其与CSU相关。警报素降低肥大细胞活化阈值并致敏感觉神经元，参与瘙痒—炎症环路，并识别与特应性皮炎和哮喘共享的上游靶点。TSLP因其上游作用及对免疫和感觉通路的影响而受关注，但其阻断在CSU中是否临床有效仍不确定，tezepelumab证据尚不明确。CSU核心效应事件是皮肤肥大细胞（主要为真皮浅层类胰蛋白酶和糜蛋白酶阳性亚型）通过高亲和力IgE受体FcεRI活化，导致脱颗粒并释放组胺、蛋白酶、白三烯、前列腺素和细胞因子，产生风团、血管性水肿和瘙痒。两条IgE相关途径占主导：I型自身过敏性疾病中IgE识别甲状腺过氧化物酶和IL-24等自身抗原，引起FcεRI交联；IIb型自身免疫性疾病中IgG自身抗体针对FcεRI或IgE本身使受体交联。自身抗原命名使自身过敏概念更稳固：针对甲状腺过氧化物酶、更特异针对IL-24的IgE在较大比例患者中出现，使I型内型具有具体靶点而非排除性诊断。嗜碱性粒细胞与疾病密切跟踪：离开血液、聚集于皮损，并随患者改善恢复正常行为。肥大细胞还可处于自我维持神经免疫环路中的高反应状态。2型细胞因子信号可增强感觉神经元反应性，而P物质等神经肽通过Mas相关G蛋白偶联受体X2（Mas-related G protein-coupled receptor X2, MRGPRX2）直接激活肥大细胞，绕过IgE；MRGPRX2在重症中过表达。补体成分5a（C5a）、蛋白酶激活受体、募集的嗜酸性粒细胞和凝血级联进一步强化该回路，D-二聚体等标志物随疾病活动波动并与较差反应相关。这些相互作用形成肥大细胞活化、炎症和瘙痒相互延续的反馈环路。除肥大细胞中心机制外，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞也参与CSU发病。活动期循环嗜碱性粒细胞减少并积聚于皮损，其FcεRI介导反应性改变可随疾病活动改善而正常化，支持嗜碱性粒细胞试验的潜在临床相关性。嗜酸性粒细胞也被募集至皮损，可表达组织因子并促进外源性凝血途径活化，提供嗜酸性炎症与CSU凝血活化之间的潜在机制联系，而D-二聚体等下游凝血标志物与疾病活动及治疗反应相关。其中若干机制，包括2型细胞因子信号、IgE参与和神经免疫驱动瘙痒，与特应性皮炎、慢性痒疹、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等2型慢性炎症性疾病共享。CSU仍与这些疾病在重要方面不同：皮损短暂且由脱颗粒驱动而非固定和重塑驱动；自身免疫机制异常突出；I型自身过敏和IIb型自身免疫机制可在同一个体中共存。重要的是，I型自身过敏性/IIb型自身免疫性分类与2型炎症框架描述CSU生物学的不同但交叉维度。前者主要分类能够启动肥大细胞活化的上游机制，后者描述涉及2型细胞因子及细胞和组织相互作用、可放大肥大细胞活化、炎症和瘙痒的更广泛炎症网络。因此，2型炎症可能跨越而非独立于既定自身免疫内型运作，其相对贡献因患者而异。这种概念重叠可能有助于解释2型导向治疗的理论基础以及CSU人群治疗反应的异质性。总之，这些数据支持如下模型：2型炎症是CSU中具有治疗相关性但表达可变的轴，在更广泛且异质的肥大细胞中心致病网络中运作。

**CSU中2型炎症的临床表现与候选生物标志物**
临床上，CSU具有相对一致的临床表型——反复风团、血管性水肿或两者兼有——尽管其潜在机制高度异质。在这一临床不可区分的人群中，越来越多证据提示部分患者表现出更明显的2型炎症特征。该概念并不直接对应CSU既有的I型自身过敏性和IIb型自身免疫性内型分类；2型炎症是部分重叠的生物学轴，可在这些传统内型中以不同程度运作。I型自身过敏性CSU通常与较高总IgE水平和针对自身抗原的IgE自身抗体相关，患者通常对anti-IgE反应更快、更好。相反，IIb型自身免疫性CSU以针对FcεRI或IgE的IgG自身抗体为特征，与较低总IgE、嗜酸性粒细胞减少和嗜碱性粒细胞减少、自身免疫共病（尤其自身免疫性甲状腺病）、更高疾病活动度以及对奥马珠单抗较慢或较差反应相关。这些机制并非互斥，重叠的自身免疫和自身过敏特征可在同一患者中出现。因此，将其视为生物学重叠模式而非僵硬临床类别更合适。瘙痒提供与2型生物学特别相关的临床联系。它始终是患者认为最负担重的症状之一，也是睡眠、注意力、情绪和生活质量受损的主要决定因素。尽管组胺仍是CSU主要致痒介质，越来越多关注集中于IL-31和皮肤感觉神经敏化等其他神经免疫通路。这些机制可能解释瘙痒持续超出风团数量所预测的程度，并强化肥大细胞活化、2型炎症和神经信号形成相互连接而非严格线性通路的观念。用于其他疾病识别2型炎症的生物标志物已在CSU中研究，但多数在此背景下表现不同，目前尚无定义临床验证的2型高表达内型。总IgE是研究最广泛的生物标志物之一，但解释需谨慎。较高总IgE更常见于I型自身过敏性CSU，并预测对奥马珠单抗反应可能性更大，而极低IgE为IIb型自身免疫性疾病特征。因此，总IgE应主要视为CSU内型和治疗反应生物标志物，而非2型炎症的特异性替代指标。这一表面矛盾说明为何传统2型疾病外周标志物不能简单从哮喘或特应性皮炎外推至CSU。外周嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数提供额外信息，但同样难以解释为CSU中2型炎症标志物。尽管嗜酸性粒细胞是2型炎症反应的既定成分并存在于CSU皮损，外周嗜酸性粒细胞减少而非增多与IIb型自身免疫性CSU相关。嗜碱性粒细胞减少同样发生于活动性CSU，并在具有自身免疫特征的患者中富集。近期一项240例CSU患者前瞻性队列中，嗜碱性粒细胞活化试验（basophil activation test, BAT）阳性患者更常见低总IgE、嗜碱性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞减少、抗甲状腺过氧化物酶（anti-thyroid peroxidase, anti-TPO）阳性和自体血清皮肤试验（autologous serum skin test, ASST）阳性，说明这些外周细胞标志物可能反映自身免疫内型和疾病活动，而非特异性识别2型高表达状态。功能性嗜碱性粒细胞试验，尤其BAT和嗜碱性粒细胞组胺释放试验（basophil histamine release assay, BHRA），提供更接近机制的信息，可支持IIb型自身免疫性CSU识别。然而，其更广泛临床应用受方法复杂性、标准化有限、依赖嗜碱性粒细胞反应性及专科中心外可及性限制。重要的是，其对个体治疗反应的预测价值仍不完整。近期证据还表明，尽管嗜碱性粒细胞相关指标可能与IIb型自身免疫性CSU特征相关，但不能一致预测奥马珠单抗反应时间或幅度。总之，总IgE、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数及功能性嗜碱性粒细胞试验提供互补生物学信息，但无一单独足够特异或可重复以定义2型高表达CSU内型。这些局限支持开发复合生物标志物特征并在生物标志物分层治疗试验中前瞻性评估。2型活动的更直接证据来自细胞因子和组织研究，显示IL-4、IL-5、IL-13和IL-31等2型相关介质以及IL-33、TSLP和IL-25等上皮警报素活性增加。然而，研究、 compartment和人群间结果不一，这些介质尚未被验证为CSU内型分型或治疗选择的常规生物标志物。其他2型炎症相关下游标志物如periostin已被探索，但CSU证据有限且临床相关性不确定。因此，当前生物标志物更多有助于理解CSU异质性而非治疗决策。常规临床实践中，CSU综合评估应使用经验证的患者报告结局指标涵盖疾病活动、疾病影响和疾病控制。根据当前国际荨麻疹指南，疾病活动应使用每周荨麻疹活动度评分（Urticaria Activity Score, UAS7）评估，伴血管性水肿者使用血管性水肿活动度评分（Angioedema Activity Score, AAS）；疾病影响可使用慢性荨麻疹生活质量问卷（Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire, CU-Q₂oL）及适当时血管性水肿生活质量问卷（Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL）；疾病控制应使用荨麻疹控制试验（Urticaria Control Test, UCT）和/或血管性水肿控制试验（Angioedema Control Test, AECT）。这些工具提供疾病负担和治疗反应的互补测量，但不区分潜在炎症内型。总之，当前生物标志物显著促进对CSU生物学的理解，但仍主要为描述性而非决策性。可重复的2型高表达CSU内型临床或分子定义尚未建立，尚无验证生物标志物识别应接受特异性2型靶向治疗的患者。因此，目前2型高表达炎症特征的判定仍是概率性的，基于临床、细胞和分子特征的综合而非单一定义标志物。需要前瞻性生物标志物分层研究确定复合生物标志物特征能否识别临床有意义内型并预测靶向治疗反应。

**CSU当前和新兴治疗靶点**
CSU管理正从非特异性抑制肥大细胞介质逐步转向针对启动和维持肥大细胞活化的分子通路的靶向策略。尽管当前治疗算法主要由疾病控制水平而非炎症内型驱动，2型（type 2, T2）免疫通路参与CSU的证据增加为更基于机制的治疗提供依据。重要的是，CSU生物学异质，I型自身免疫（自身过敏）、IIb型自身免疫和其他肥大细胞活化机制常在个体患者中重叠。因此，T2炎症的贡献应在此更广泛免疫背景中考虑，而非将CSU定义为均一T2驱动疾病。第二代H1抗组胺药（second-generation H1-antihistamines, sgAHs）仍是初始治疗基石，主要靶向肥大细胞来源组胺的下游效应而非潜在炎症过程。根据当前国际荨麻疹指南，标准剂量控制不佳的慢性荨麻疹患者应将单一sgAH加量至四倍后再考虑其他治疗。对高剂量sgAHs仍控制不佳的CSU患者，治疗算法现包括附加靶向治疗，包括奥马珠单抗、度普利尤单抗和瑞布替尼，而环孢素仍为对许可治疗难治或无许可治疗可用时重症患者的超说明书选择，其使用受安全监测需求和不良反应特征限制。这些选择作用于致病级联不同层面，提供日益多样化的治疗框架。靶向治疗中，奥马珠单抗代表CSU管理的重大转变，并提供IgE依赖机制与T2炎症之间的重要联系。通过结合循环游离IgE，奥马珠单抗降低游离IgE浓度，下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞FcεRI表达，从而减弱IgE依赖细胞活化。该机制尤其与I型“自身过敏性”CSU相关，其中针对自身抗原的IgE自身抗体可促进FcεRI介导的肥大细胞活化。奥马珠单抗在CSU中的疗效和安全性已由关键ASTERIA I、ASTERIA II和GLACIAL试验及广泛真实世界证据确立。近年奥马珠单抗生物类似药扩展了CSU抗IgE治疗格局。Omlyclo（omalizumab）是首个在欧洲联盟获得集中上市许可的参照产品Xolair生物类似药，获批作为成人及≥12岁青少年对H1抗组胺药反应不足CSU的附加治疗。生物类似性基于广泛分析和药代动力学可比性及临床证据，显示与参照奥马珠单抗在CSU患者中疗效等效和安全性可比。奥马珠单抗生物类似药出现未引入新治疗机制，但可能增加既定抗IgE治疗可及性并降低治疗相关医疗成本，其引入也代表CSU长期管理的重要演变。临床和生物标志物研究进一步提示奥马珠单抗反应部分反映潜在免疫内型。较高总IgE浓度和符合I型自身免疫的特征通常与更快、更好反应相关，而具有IIb型自身免疫性CSU特征（包括低总IgE、IgG抗甲状腺过氧化物酶抗体、嗜碱性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞减少和功能性嗜碱性粒细胞试验阳性）者更常见延迟或不完全反应。这些观察提供生物标志物如何解释CSU治疗异质性的早期例子。然而，这些生物标志物目前均无足够预测准确性以在个体患者层面决定治疗选择。支持T2炎症在CSU中具有治疗相关性的更直接证据来自靶向IL-4/IL-13轴。IL-4和IL-13可通过多种机制参与CSU，包括促进B细胞类别转换和IgE产生、调节FcεRI表达和肥大细胞反应性以及放大局部组织炎症。度普利尤单抗是针对IL-4Rα的单克隆抗体，抑制IL-4和IL-13信号，因此靶向IgE介导肥大细胞活化上游的T2炎症。3期LIBERTY-CSU CUPID项目显示，在抗IgE初治且H1抗组胺药控制不佳患者中，度普利尤单抗显著降低荨麻疹活动、瘙痒和风团。CUPID-A观察到的疗效随后在重复CUPID-C研究中得到确认。相反，在纳入对奥马珠单抗不耐受或不完全反应患者的CUPID-B中效应较小，主要终点未达到。这些发现提示IL-4/IL-13阻断在所有CSU内型中可能并非同等有效，并进一步支持疾病生物学异质性。有趣的是，基线总IgE似乎不能提供选择IL-4/IL-13阻断患者的简单生物标志物。事后分析显示度普利尤单抗在不同基线IgE浓度下均有临床获益，提示IL-4和IL-13的治疗相关性超出其对循环IgE的影响。其他潜在T2相关生物标志物，包括血嗜酸性粒细胞、特应性共病及组织或循环T2特征，仍有研究兴趣；然而，目前无验证生物标志物识别应优先使用度普利尤单抗的“T2高表达CSU”人群。因此，尽管T2生物标志物可能有助于疾病内型分型，其作为治疗反应预测生物标志物的作用仍待确立。度普利尤单抗的疗效和安全性得到其他2型炎症性疾病广泛经验支持，其2025年获批CSU引入十多年来首个新治疗类别。其临床疗效提供直接证据，靶向IL-4/IL-13信号可改善部分CSU患者，进一步支持2型炎症在发病机制中的作用，尽管反应并非普遍。其他T2靶向干预的经验也说明T2炎症特征存在与治疗依赖特定T2通路之间的重要区别。嗜酸性粒细胞存在于CSU皮损，可能通过释放介质及与肥大细胞和凝血系统相互作用参与炎症网络。然而，靶向IL-5/IL-5R轴的策略未显示足够一致临床疗效以确立嗜酸性粒细胞清除为CSU有效治疗策略。类似地，靶向上皮来源上游细胞因子TSLP的tezepelumab在2b期试验未达到主要终点，提示TSLP阻断在CSU中可能不提供与IL-4/IL-13抑制相同治疗获益。这些发现表明，检测到嗜酸性粒细胞或其他T2炎症反应成分并不一定意味着这些细胞或细胞因子是主要疾病驱动治疗靶点。相反，CSU中T2炎症似乎是肥大细胞活化中心更广泛互联网络的一部分。这一概念在干扰启动免疫机制下游肥大细胞活化的治疗出现时尤其相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是肥大细胞和嗜碱性粒细胞中FcεRI下游及B淋巴细胞中B细胞受体下游的关键细胞内信号分子。瑞布替尼是口服高选择性BTK抑制剂，通过抑制肥大细胞活化近端细胞内信号而非中和单个上游细胞因子或免疫球蛋白，提供机制上不同的方法。3期REMIX-1和REMIX-2试验中，瑞布替尼在第二代H1抗组胺药仍有症状患者中快速显著降低UAS7。第12周时，REMIX-1和REMIX-2中瑞布替尼治疗患者完全缓解（UAS7=0）分别达31.1%和27.9%，安慰剂分别为10.5%和6.5%。改善持续至52周，安全性特征与安慰剂对照期一致。3期试验中，瑞布替尼与安慰剂总体和严重不良事件率相似，但瘀点更常见。这些发现对较长期间持续治疗令人安心；然而，现有数据主要涉及持续治疗期间耐久性，停药后疾病控制持续情况仍未充分表征。通过靶向多种肥大细胞活化机制共享的信号通路，BTK抑制可能绕过上游自身免疫和2型通路的部分异质性。目前CLOU064A2304（NCT06042478）为活跃研究，旨在评估瑞布替尼与安慰剂比较、以奥马珠单抗为活性对照在成人CSU患者中的疗效、安全性和耐受性。更多BTK抑制剂正在开发并临床测试。Rilzabrutinib是下一代口服可逆共价BTK抑制剂，高靶点特异性，作用于先天和适应性免疫细胞多条通路。RILECSU 2期试验显示类似早期希望，长期安全性和疗效数据待期待。较早BTK抑制剂fenebrutinib虽有效，但因肝酶脱靶升高而停止。进一步直接靶向肥大细胞或其上游驱动因素的治疗正在开发。Barzolvolimab是抗KIT单克隆抗体，通过抑制KIT信号减少肥大细胞数量，在2期研究显示显著临床活性，包括既往接受奥马珠单抗患者。其机制伴随与KIT抑制相关的独特安全性特征；报告不良事件包括发色改变、中性粒细胞减少或中性粒细胞计数降低，较少见皮肤色素减退。值得注意的是，肥大细胞活性抑制和临床反应可能持续超过给药间隔或治疗期，提出更持久疾病控制可能性。然而，这种持续是否转化为持续无治疗缓解或真正疾病修饰仍不确定。长期安全性数据和对照3期证据对确定KIT导向治疗在CSU中的获益—风险特征和最终定位重要。除这些方法外，广泛其他靶向治疗正在研究，包括JAK抑制剂、MRGPRX2拮抗剂和C5a受体拮抗剂等口服小分子，以及靶向Siglec-6的生物制剂。总体而言，当前和新兴治疗可视为作用于致病级联不同层面：靶向2型细胞因子信号（度普利尤单抗）、中断导致肥大细胞活化的细胞内通路（BTK抑制剂）或通过KIT抑制直接减少肥大细胞数量（抗KIT治疗）。其中仅第一种直接靶向2型炎症，后几种方法干扰2型和非2型机制共同汇聚的肥大细胞共同效应通路。这些新兴治疗最终应如何相对于既定和近期引入治疗定位仍未解决。奥马珠单抗临床经验最长并在当前治疗算法中确立地位，度普利尤单抗通过直接抑制IL-4/IL-13信号提供机制上不同选择。口服BTK抑制提供快速、非注射性抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞信号，而KIT导向治疗可能通过减少肥大细胞数量提供更持久效果。然而，试验人群和研究设计差异妨碍间接疗效比较，头对头证据仍有限。治疗选择最终可能取决于疗效、安全性、给药途径、共病、内型或生物标志物特征及停药后持续疾病控制能力。需要长期和比较研究确定这些药物在不断演变的CSU治疗算法中的最佳排序。这些机制差异也促使提出内型知情治疗选择。具有明显2型或自身过敏性特征患者理论上更可能受益于IgE或IL-4/IL-13导向治疗，而靶向肥大细胞或共享细胞内信号通路的方法可能在包括IIb型自身免疫性CSU在内的各内型中具有更广泛活性。然而，此类分层仍为概念性而非临床实践确立。尚无生物标志物或组合经前瞻性验证可靠指导靶向治疗选择。当前临床实践中，治疗选择仍主要依据疾病活动和控制、既往治疗反应、共病、安全性特征、给药途径和便利性、患者偏好及药物可及性和获取。经济考虑包括治疗成本和成本效果也可能影响治疗选择，尤其当有效靶向治疗数量增加时。然而，经济评价本质上依赖医疗系统视角、药品定价、报销政策和支付意愿阈值，限制其跨环境直接推广。

**未解决问题与未来方向**
将CSU纳入更广泛2型炎症性疾病框架具有概念生产力，但不应过度夸大类比。细胞因子文献仍异质。个别研究报告血清或皮损中IL-4、IL-5、IL-13及其他2型相关介质升高，而汇总分析识别出非2型信号，包括TNF-α和IL-17，为较可重复异常。此外，部分患者经典2型相关细胞因子无明显升高。因此，CSU似乎不如特应性皮炎或2型高表达哮喘那样均一由2型驱动。解释还因现有证据局限而复杂。许多细胞因子文献基于相对小型、横断面研究，使用异质人群、生物区室、采样策略和非标准化检测。部分表面差异可能反映方法学变异而非真实生物学差异。此外，许多概念框架外推自特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉，其中2型通路更明确且治疗验证更充分。尽管实验和治疗证据日益支持这些通路在CSU中的作用，其相对贡献——以及它们是原发疾病驱动因素还是更广泛肥大细胞中心炎症网络组成部分——仍未完全解决。当前内型分型方法有类似局限。I型自身过敏性/IIb型自身免疫性框架具生物学信息，但不能捕捉CSU全部异质性。两种机制可在同一患者中共存，确定性判定受缺乏普遍接受参照标准及功能性试验尤其嗜碱性粒细胞试验可及性和标准化有限制约。此外，CSU生物学可能动态而非静态，生物标志物谱可随疾病活动和治疗变化。然而，证明既定内型之间真实转变的纵向证据仍有限。因此，CSU精准医学仍是愿望而非既定实践。总IgE、外周血嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数、自身抗体及功能性嗜碱性粒细胞试验等生物标志物可提供机制和预后信息，但目前无验证以在个体患者层面决定治疗选择。内型判定因此仍为概率性，生物标志物指导处方仍为研究性。从描述性内型分型转向临床可操作精准医学需要前瞻性验证生物标志物特征，最好在生物标志物分层或富集治疗试验中测试，并足够稳健和可及用于常规临床。关键研究优先事项是确定新兴治疗能否修饰CSU自然史而非仅抑制疾病活动。环孢素治疗后偶见持久缓解，但区分治疗诱导效应与CSU特征性自发缓解困难。肥大细胞导向治疗尤其KIT靶向抗体为疾病修饰假说提供特别有趣检验。通过减少肥大细胞数量而非短暂阻断单个下游介质，这些药物作用于多种CSU通路共享的主要效应细胞。若在足够长期随访对照研究中确认停药后临床获益持续，可提供疾病修饰而非仅药理抑制证据。这是否转化为长期无治疗缓解及最终任何干预能否改变CSU自然史仍待确立。若干研究优先事项随之而来。第一，需要前瞻性生物标志物分层研究验证可重复内型，并确定单个或复合生物标志物特征能否预测对特定靶向治疗反应。第二，长期研究应区分持续药理疾病控制与无治疗缓解，并确定任何干预能否修饰CSU自然史。第三，需要头对头试验确定不断扩展治疗手段的比较有效性、安全性和最佳排序，而儿童、妊娠及重叠CIndU患者专门证据仍有限。最后，未来试验和真实世界研究应系统整合经验证患者报告结局指标与常规疾病活动和控制的测量，包括健康相关生活质量、治疗负担和反映患者体验的其他结局。长期登记和充分表征真实世界队列对确定对照试验所示疗效能否转化为CSU生物学和临床异质性中的持久有效性和持续缓解至关重要。这些优先事项共同对CSU从描述性内型分型转向临床可操作精准医学至关重要。

**结论**
CSU已从主要描述性疾病演变为日益可从机制上理解的疾病，2型炎症的识别重要促进了这一转变。2型细胞因子和上皮警报素、IgE依赖和自身免疫性肥大细胞活化通路及瘙痒神经免疫机制共同形成相互连接的生物网络，有助于解释临床表现和疾病异质性。这一扩展机制理解也拓宽治疗格局，度普利尤单抗直接靶向2型信号，瑞布替尼中断BTK依赖肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，KIT抑制等肥大细胞导向治疗作用于主要效应细胞本身。然而，现有证据不支持将CSU简单归类为2型炎症性疾病。2型通路在部分患者中显著，在其他患者中不明显，与自身免疫及其他炎症机制共存，并最终汇聚于肥大细胞这一主要效应细胞。此外，目前无验证生物标志物识别2型高表达CSU内型或可靠预测哪些患者将对特定靶向治疗反应。因此，未来挑战不仅是将2型范式扩展至CSU，而是界定其适用与不适用之处及其与驱动疾病其他生物学通路的相互作用。将这种复杂性转化为前瞻性验证生物标志物和合理治疗选择，将是CSU从机制理解迈向真正精准医学的关键步骤。