《Journal of Inflammation Research》：Advances in the Diagnosis and Treatment of Pediatric Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
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脓毒症仍是全球儿科重症监护病房（PICU）危重患儿死亡的主要原因之一。其常见且严重的并发症为脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI），可增加发病率和死亡率，并促进长期慢性肾脏病（CKD）的发生。近期进展拓展了研究人员对儿童SA-AKI的认识，揭示其复杂病理生理过程
脓毒症仍是全球儿科重症监护病房（PICU）危重患儿死亡的主要原因之一。其常见且严重的并发症为脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI），可增加发病率和死亡率，并促进长期慢性肾脏病（CKD）的发生。近期进展拓展了研究人员对儿童SA-AKI的认识，揭示其复杂病理生理过程由全身炎症、微循环功能障碍、能量代谢重编程和程序性细胞死亡（PCD）驱动。此外，新型生物标志物和风险分层模型的出现改善了早期识别和亚表型分类。尽管取得上述进展，依赖血清肌酐（SCr）和尿量（UO）的传统诊断标准常延迟诊断，且捕捉疾病异质性的能力有限，从而阻碍靶向、个体化治疗的及时实施。该综述汇总儿童SA-AKI的最新证据，聚焦其病理生理学、不断演变的诊断标准和临床亚型识别。此外，该综述强调精准医学策略，包括新型生物标志物、先进风险预测模型和靶向干预，为未来临床研究和个体化治疗提供理论基础。
引言：儿童脓毒症仍是PICU危重患儿死亡的重要原因，SA-AKI显著增加死亡和不良结局风险。传统诊断依赖SCr和UO，存在滞后性且受年龄、肌肉量等影响；精准医学推动尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（uNGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）等早期标志物、风险预测模型、潜伏类别分析（LCA）识别的SA-AKI亚型及新型血液净化和靶向通路治疗进入研究视野。该综述整合儿童SA-AKI的流行病学、病理生理、诊断标准、亚型、生物标志物和治疗策略。
儿童SA-AKI的流行病学：发病率与趋势：儿童重症脓毒症中SA-AKI发生率约20%～75%，差异源于pRIFLE、KDIGO、AKIN、pROCK等诊断标准、研究人群、基础疾病和社会经济因素；总体呈上升趋势，可能与诊断标准细化、重症救治水平提高及轻症/早期病例识别增加有关。糖尿病、器官移植史、HIV感染、泌尿系统畸形、营养不良及烧伤、心脏手术后、新生儿等特殊人群风险较高。临床结局：SA-AKI增加死亡、延长住院和ICU停留、提高医疗费用，并常伴液体过负荷；部分患儿出院后遗留肾功能不全，约16%在90 d随访进展为CKD，影响长期生活质量。
儿童SA-AKI的病理生理学：炎症：病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活免疫细胞，诱发细胞因子风暴，上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1），破坏内皮糖萼，促进白细胞浸润、微血栓和微循环障碍；补体C3a/C5a参与放大损伤，但单靶点抗炎疗效有限。血流动力学紊乱：大循环和微循环均受累，肾血流分布异质、髓质相对缺氧；内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能障碍、内皮通透性增加及可溶性血栓调节蛋白（sTM）、血管生成素-2（Angpt-2）、Tie-2、瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）等参与内皮损伤。能量代谢重编程：肾小管上皮细胞出现脂肪酸氧化下调、糖酵解上调及胆碱代谢等改变；线粒体分裂/融合失衡（Drp1升高、MFN2降低）、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬受损，导致活性氧（ROS）和线粒体DNA释放。程序性细胞死亡：自噬、凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡共同参与；ACSL4/GPX4、FTH1、PTGS2、PIM1及Akt/Nrf2等通路是潜在干预靶点。免疫细胞浸润：中性粒细胞过度活化并形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是关键酶；巨噬细胞M1/M2极化失衡与持续炎症和促纤维化相关，调控CD38/NF-κB、KLF4/NF-κB、PI3K/Akt、cGAS-STING及AQP1、NEAT1、CXCL14等可能改善损伤。
儿童SA-AKI的诊断标准：pRIFLE敏感性较高但特异性有限；KDIGO特异性较好且与预后相关，但依赖SCr变化；AKIN敏感性略低于KDIGO；pROCK通过优化儿童SCr参考值提高特异性，并与器官功能障碍和90 d结局关联更强，且在识别亚表型方面具有价值。临床选择需平衡敏感性与特异性，并结合年龄、基础病及生物标志物。
儿童SA-AKI的亚型：LCA识别出pSAKI-1和pSAKI-2；后者以血小板减少、凝血障碍、酸中毒和液体过负荷为特征，持续AKI风险约高2.3倍、死亡风险增加59%，可能需要更密切监测、更严格液体管理和更早考虑连续肾脏替代治疗（CRRT）；pSAKI-1可能更适合保守管理。按持续时间和严重度分型也有助于资源分配和个体化治疗。
儿童SA-AKI的生物标志物：肾小管损伤标志物：uNGAL可在肾小管损伤后2 h检出，早期诊断优于SCr；KIM-1与肾小管损伤相关，有助于鉴别缺血性与肾毒性AKI；L-FABP反映氧化应激相关肾小管损伤；嗅质蛋白4（OLFM4）在脓毒症肾损伤中上调，但证据多来自小样本。炎症标志物：白细胞介素-18（IL-18）反映肾小管炎症损伤；可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）与SA-AKI发生和PICU死亡相关；Maresin 1（MaR1）和壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）在糖尿病肾病中显示相反关联，尚不能作为儿童SA-AKI的验证标志物。细胞周期阻滞标志物：尿[TIMP-2]×[IGFBP7]在AKI前24 h升高，联合检测对儿童AKI诊断准确性较高。肾小球滤过标志物：胱抑素C（Cystatin C）不受肌肉量等影响，较SCr更早反映肾小球滤过率（GFR）变化并与严重度和预后相关。血流动力学相关标志物：尿血管紧张素原（uAGT）在肾内肾素-血管紧张素系统（RAS）激活时升高，可能早于SCr，但儿童证据有限。其他类型：尿Dickkopf-3（uDKK3）与AKI及SA-AKI风险、PICU死亡相关；miR-16-5p、miR-340-5p、miR-370-3p、miR-495-3p、miR-320-3p等显示差异表达，但样本量和标准化不足。
儿童SA-AKI的风险预测：PERSEVERE-II AKI整合生物标志物和临床参数预测第3天严重AKI，联合sTM、Angpt-2/Tie-2可提高高危识别；但常规人群患病率低于模型阈值可能影响效能。肾性心绞痛指数（RAI）：RAI评分≥8对第3天严重AKI有较好敏感性和特异性，联合uNGAL可提高特异性；改良脓毒症RAI（sRAI）纳入血小板<150×10
3/μL后提高预测特异性，并提示肾脏替代治疗（RRT）需求风险。
儿童SA-AKI的精准治疗：支持治疗与早期干预：低血压持续时间与AKI风险相关，应早期纠正并个体化血流动力学管理；血管活性-正性肌力药物评分（VIS）和液体过负荷是独立危险因素；平衡晶体液可能减少AKI和CRRT需求，液体复苏需反复评估，避免过负荷。药物治疗：尽早抗感染并根据病原学和耐药信息降阶梯；万古霉素、氨基糖苷类等治疗窗窄药物需监测浓度，体外膜肺氧合（ECMO）或CRRT时需调整剂量，结合SCr、Cystatin C、KIM-1等评估肾功能。肾脏替代治疗：CRRT适用于血流动力学不稳定患儿；RRT启动时机尚不确定，难治性液体过负荷、危及生命的电解质/酸碱紊乱或需清除炎症介质时应考虑；呋塞米应激试验（FST）联合尿生物标志物有助于识别需RRT者；新生儿和小婴儿可优先考虑腹膜透析（PD）。靶向治疗：胆碱补充、cGAS-STING抑制剂、Humanin、硒代蛋氨酸（SeMet）、己酮可可碱（PTX）等显示临床前潜力，但尚未进入临床常规。
结论：儿童SA-AKI发生率高、机制复杂，涉及炎症、血流动力学、代谢重编程、程序性细胞死亡和免疫浸润。pRIFLE等标准仍是筛查工具，但需生物标志物补充；亚型分类和风险模型为个体化液体管理、药物治疗、血液净化及代谢/靶向干预提供框架，仍需更多儿科临床研究验证。
