《Journal of Inflammation Research》：Microbiota-Associated Metabolites as Immunometabolic Regulators of Glomerular Inflammation: Disease-Specific Mechanisms and Therapeutic Opportunities
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背景：免疫球蛋白A肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）和狼疮肾炎（LN）均为免疫介导的肾小球疾病，其共同特征包括适应性免疫失调、先天性炎症反应以及滤过屏障损伤。尽管上游免疫控制手段已较为成熟，但临床复发和不完全缓解仍普遍存在，这促使研究人员进一步探究其他损伤修饰
背景：免疫球蛋白A肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）和狼疮肾炎（LN）均为免疫介导的肾小球疾病，其共同特征包括适应性免疫失调、先天性炎症反应以及滤过屏障损伤。尽管上游免疫控制手段已较为成熟，但临床复发和不完全缓解仍普遍存在，这促使研究人员进一步探究其他损伤修饰因素。
主体内容：本综述评估了五类微生物群相关代谢物家族——短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生代谢物、芳香族氨基酸衍生的尿毒症溶质、氧化三甲胺（TMAO）以及胆汁酸——并围绕三个功能模块展开讨论：免疫耐受失效、先天性炎症放大以及滤过屏障破坏。在IgAN中，多组学数据显示系统性乙酸盐水平正常或升高，而肾小球游离脂肪酸受体2/3（FFAR2/FFAR3）相关信号减弱，提示肾脏SCFA感知功能受损，但尚不能确定受体功能缺陷是否为主要的治疗靶点。在MN中，疾病特异性研究支持补体C3a及其受体（C3a/C3aR）介导的足细胞损伤，以及与补体相关的含NOD、LRR和pyrin结构域蛋白3（NLRP3）-半胱天冬酶-1-消皮素D（GSDMD）焦亡通路为相关的损伤过程；而关于SCFA-调节性T细胞（Treg）-B细胞相互作用以及SCFA-炎症小体调控的假说目前仍主要处于假设提出阶段；实验性乳杆菌-吲哚-芳烃受体（AhR）数据提供了初步证据。在LN中，微生物群依赖的色氨酸代谢通路扰动以及治疗相关的代谢组学变化表明，犬尿氨酸与色氨酸比值可作为一项易于测量的候选生物标志物，但其临床应用仍需前瞻性验证。在不同疾病中，对结果的解读需注意区分微生物产生与肾脏滞留、代谢物丰度与受体信号能力、以及高蛋白结合溶质的总浓度与游离暴露量之间的差异。
结论：微生物群相关代谢物构成了免疫介导性肾小球疾病中一个潜在的免疫代谢调控层面，但尚未确立其为确切的致病通路。未来研究重点应包括疾病特异性的纵向表型分析、不同区室内的代谢物精准测量、靶点结合验证研究，以及在提出治疗主张之前开展嵌入生物标志物的临床试验。
引言
免疫介导的肾小球疾病与治疗缺口
IgA肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）和狼疮肾炎（LN）是导致慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的重要免疫介导性疾病。IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎，MN是成人肾病综合征的主要病因之一，LN发生于高达40%的系统性红斑狼疮（SLE）患者中，且进展至肾衰竭的风险很高。尽管三种疾病的初始免疫事件各不相同，但进行性肾损伤均涉及反复或持续的肾小球损害，包括免疫复合物沉积、补体和细胞因子信号传导、肾小球固有细胞损伤以及异常修复。这三种疾病被选为代表性免疫学原型：IgAN属于黏膜免疫复合物疾病，MN是以补体为主要效应机制的器官特异性自身抗体相关性足细胞病，LN则以突出的I型干扰素（IFN）信号为特征的系统性自身免疫性免疫复合物疾病。这种对比使得相同的代谢物框架能够在不同的上游免疫驱动因素下得到检验。
共同的损伤生物学可归纳为三个炎症模块：免疫耐受失败、先天性炎症放大（包括补体、核因子-κB（NF-κB）和炎症小体信号，以及LN中的I型IFN通路）、以及滤过屏障破坏。在MN中，“肾小球炎症”一词用于描述补体驱动和足细胞内在的炎症信号，而非典型增生性肾炎中白细胞丰富的增殖性肾小球炎。
现有疗法有效针对多个上游疾病机制，但未能消除肾脏应答的异质性。在MN中，B细胞耗竭使许多患者获得缓解，但临床恢复延迟和复发仍然常见。在IgAN中，靶向释放布地奈德、司帕生坦和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过不同机制减少蛋白尿或延缓肾功能丧失。在LN中，贝利木单抗、伏环孢素和I型IFN阻断改善了肾脏结局，但不完全应答和复发仍很普遍。这种残留的异质性促使研究者探索可能改变肾小球损伤强度或持续性的额外生物学层面。
从分类学菌群失调到功能性代谢物介导
早期微生物组肾脏病学严重依赖16S rRNA测序和分类学关联，但分类学变化不一定能识别出功能改变。近期工作转向直接测量微生物代谢活性及宿主-微生物共代谢，同时认识到仅凭微生物组成推断代谢物暴露的方法学局限性。由于本文讨论的多种分子需要大量宿主加工处理，因此采用更广泛的术语“微生物群相关代谢物”，涵盖微生物来源代谢物、微生物修饰的宿主代谢物以及宿主-微生物共代谢物。这些分子可作为受体配体、表观遗传修饰剂、代谢底物或有毒溶质发挥作用。
定义本综述的三个概念性区分
第一：循环代谢物浓度不等于微生物产量。在估算肾小球滤过率（eGFR）下降的患者中，有机阴离子转运体分泌的高蛋白结合溶质的血浆浓度升高主要是由于肾脏分泌清除受损所致。第二：代谢物可用性不等于受体水平的信号能力。第三：总血浆浓度不等于高蛋白结合溶质的生物活性暴露。这三个区分应被视为解释性保障和候选分层变量，而非经过验证的治疗选择规则。
肠道-肾脏炎症轴：微生物群相关代谢物作为免疫代谢介质
三个功能类别及其炎症信号机制
三类功能类别反映了微生物对代谢物池贡献的性质：微生物来源代谢物（如SCFAs）、微生物修饰代谢物（如次级胆汁酸）、以及宿主-微生物共代谢物（如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、硫酸苯酯和氧化三甲胺[TMAO]）。这些代谢物通过多种机制参与炎症通路：SCFAs激活FFAR2、FFAR3和羟基羧酸受体2；色氨酸衍生配体可激活芳烃受体（AhR）；胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）发出信号。丁酸盐可抑制组蛋白去乙酰化酶并促进调节性T细胞分化。相反，某些蛋白结合的芳香族共代谢物在高生物活性暴露下可发挥肾脏毒性，其中硫酸苯酯在糖尿病肾病（DKD）中提供了最直接的足细胞损伤因果证据。
肠道屏障破坏作为炎症放大器
除了直接的代谢物信号传导外，菌群失调相关的肠道屏障破坏允许微生物产物易位进入体循环，激活模式识别受体，从而放大了肾小球免疫损伤发生的炎症环境。
主要微生物群相关代谢物：跨三个炎症模块的机制
短链脂肪酸：免疫耐受与先天炎症抑制的协调者
丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶抑制稳定叉头盒P3表达，促进外周和结肠调节性T细胞分化和稳态。SCFA介导的HCAR2/GPR109A激活抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体组装和白介素-1β/白介素-18分泌。丁酸盐通过GPR43依赖性保护信号支持足细胞线粒体完整性。
色氨酸代谢物：AhR对炎症的区室依赖性控制
膳食色氨酸通过微生物吲哚途径和宿主犬尿氨酸及血清素途径加工。AhR根据配体特性、细胞区室和激活持续时间产生根本不同的免疫学结果。在LN中，血浆犬尿氨酸与色氨酸比值可作为反映相对犬尿氨酸途径活性的指标，但需前瞻性验证。
芳香族氨基酸代谢物：微生物来源的足细胞毒素
肠道细菌将膳食苯丙氨酸和酪氨酸转化为苯酚和对甲酚，经肝脏磺基转移酶生成硫酸苯酯和硫酸对甲酚。在DKD中建立的因果序列包括：非靶向代谢组学鉴定硫酸苯酯与蛋白尿最强相关；外源性给药再现足细胞损伤；药理学抑制酪氨酸苯酚裂解酶降低血浆水平并减轻蛋白尿；前瞻性研究显示基线水平独立预测蛋白尿进展。
胆汁酸与TMAO：具有新兴肾脏相关性的免疫调节介质
次级胆汁酸通过FXR和TGR5发挥抗炎作用。TMAO主要通过肾小球滤过清除，在CKD模型中加速肾脏炎症。
疾病特异性证据：汇聚的炎症模块，不同的代谢物贡献
IgA肾病：黏膜免疫失调与SCFA受体损伤
最特异的信号来自一项整合的多组学研究，报告系统性乙酸盐正常或升高，同时肾小球FFAR2/FFAR3相关信号减弱。口腔-肠道-肾脏轴提供了额外机制维度。
膜性肾病：补体介导的滤过屏障损伤与未探索的代谢物-免疫交叉点
C3a/C3aR信号直接导致足细胞功能障碍，C3a/C5a刺激可诱导NLRP3-半胱天冬酶-1-GSDMD依赖性足细胞焦亡。实验性研究将乳杆菌、色氨酸衍生吲哚代谢物和AhR信号联系起来。
狼疮肾炎：炎症相关犬尿氨酸途径偏移与干扰素-微生物组串扰
实验性狼疮研究支持微生物群依赖的色氨酸代谢扰动和CD4+ T细胞表型改变。代谢组学分析显示I型IFN抑制期间循环代谢物发生变化。
治疗机遇：靶向代谢物-炎症界面
饮食与基于微生物组的干预
增加发酵性膳食纤维可增强SCFA产生并减少蛋白水解发酵。后生元可能提供标准化优势。
代谢物靶向的药理学方法
微生物酶抑制、HCAR2/GPR109A激动、AhR调节以及工程化活体生物治疗药物均有潜力，但需疾病特异性验证。
与现有疾病特异性疗法的整合
标准疗法是否继发性改变微生物群相关代谢物谱并由此贡献疗效，仍是重要但尚未解答的问题。
局限性、转化挑战与未来方向
从微生物特征到功能性代谢物测量
严格的代谢物定量需要靶向液相色谱-串联质谱法，配对粪便和血浆采样至关重要。
从单一代谢物关联到多模块表型分析
多代谢物表型分析可能提供更具生物学信息的暴露谱。
从实验机制到疾病特异性验证
应采用分期方法：先进行疾病特异性代谢物表型分析，再进行干预设计。
