《Journal of Inflammation Research》：Association of SOFA-2 with in-Hospital Mortality in Refractory Septic Shock: A Multicohort Retrospective Study with a 12-Hour Landmark
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背景：SOFA-2是一种更新版器官功能障碍评分，旨在反映当代重症监护实践。其在难治性脓毒性休克（RSS）中的临床相关性仍不明确。研究人员主要评估在RSS识别后12小时界标时仍存活且住院的患者中，SOFA-2与随后院内死亡率之间的关联。与传统SOFA的比较为次要
背景：SOFA-2是一种更新版器官功能障碍评分，旨在反映当代重症监护实践。其在难治性脓毒性休克（RSS）中的临床相关性仍不明确。研究人员主要评估在RSS识别后12小时界标时仍存活且住院的患者中，SOFA-2与随后院内死亡率之间的关联。与传统SOFA的比较为次要和探索性分析。方法：本回顾性队列研究以MIMIC-IV为主要队列，并在eICU-CRD和本地机构队列中进行外部一致性分析。RSS依据SCCM/ESICM共识框架，利用可获得的电子健康记录变量进行操作性定义，尽管部分共识要素未被完整捕获。在12小时界标前死亡或出院的患者被排除于主要分析。在RSS识别后前12小时内评估SOFA-2和传统SOFA，随访自界标开始。主要分析采用病因特异性Cox模型。还进行了比例风险诊断、时变系数模型、时间依赖AUC、限制性立方样条、亚组和敏感性分析。结果：主要队列纳入1276例患者，其中719例在住院期间死亡。在完全调整模型中，SOFA-2每增加1分与随后院内死亡率升高相关（HR 1.12，95% CI 1.10–1.14），每增加1个标准差（SD）的HR为1.54（95% CI 1.43–1.67）。该关联随随访时间延长而减弱，但在7、14和28天仍为正向。传统SOFA显示相似的每分关联。探索性时间依赖AUC分析显示两种评分之间仅存在较小的数值差异。该关联在亚组和敏感性分析中总体一致，并在外部队列中方向一致。结论：在符合数据库操作性RSS标准、且在12小时界标时仍存活并住院的患者中，较高的SOFA-2评分与较高的随后院内死亡率相关。关键词：SOFA-2；SOFA；难治性脓毒性休克；器官功能障碍；院内死亡率
难治性脓毒性休克（refractory septic shock, RSS）是脓毒性休克中的极端表型，以高剂量血管活性支持、持续组织低灌注和进行性器官功能障碍为特征。尽管SCCM/ESICM共识框架通过去甲肾上腺素当量剂量、持续乳酸升高和/或毛细血管再充盈时间延长以及初始复苏后液体无反应性等要素推进了RSS的标准化定义，但RSS的风险分层仍具挑战，因为死亡与多器官功能障碍负担的动态演变密切相关。自1996年提出以来，序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）广泛用于描述重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者的器官功能障碍，并已纳入Sepsis-3框架。SOFA-2为SOFA的最新更新版，保留六个器官系统域，但更新评分阈值并纳入当代药物和机械器官支持治疗，其中呼吸、心血管和肾脏域修订较大。尽管SOFA-2已在广泛ICU队列中开发和验证，其在RSS中的预后相关性仍不明确。因此，研究人员开展此项多队列回顾性研究，主要评估RSS识别后前12小时内SOFA-2与12小时界标（12-hour landmark）后院内死亡率（in-hospital mortality）的关联，并将传统SOFA作为参考评分，时间依赖判别比较作为次要探索性分析。研究提示，在12小时界标时仍存活且住院的RSS患者中，较高SOFA-2与随后院内死亡率独立相关，且结果在互补分析和外部队列中总体一致；但SOFA-2相较传统SOFA的增量判别价值有限，支持其作为更新版器官功能障碍测量工具的主要价值。研究意义在于将SOFA-2的预后证据扩展至RSS这一高死亡、临床异质性显著且既往研究较少的表型，并强调SOFA-2应主要被理解为器官功能障碍负担的更新测量，而非已证明优于传统SOFA的个体化预测工具。技术方法概括（不超过250字）：作者采用多队列回顾性设计，主队列来源于MIMIC-IV，外部队列来源于eICU-CRD，并纳入福建医科大学附属第一医院重症医学科本地机构队列（2015年1月1日至2026年5月31日）。RSS依据SCCM/ESICM共识框架，利用电子健康记录（electronic health record, EHR）可用变量进行数据库操作性定义。主要暴露为RSS识别后前12小时内最高SOFA-2总分，传统SOFA为对照。主要分析采用病因特异性Cox模型（cause-specific Cox model），并以多重插补处理缺失数据；同时进行比例风险诊断、时变系数模型、时间依赖AUC、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）、亚组、敏感性分析、以存活出院为竞争事件的Fine–Gray亚分布风险模型，以及eICU-CRD医院层面聚类稳健标准误分析；本地队列因样本量小仅作描述性分析。主要关键技术为SOFA-2评分映射、12小时界标设计、病因特异性Cox回归、竞争风险分析和时间依赖判别分析。
结果部分：基线特征（Baseline Characteristics）方面，主要分析队列共1276例RSS患者，719例院内死亡、557例存活出院，院内死亡率为56.3%；中位年龄66.47岁，男性756例（59.2%）。通过死亡组与存活出院组比较发现，死亡组年龄更大，阴离子间隙、肌酐、血尿素氮、乳酸、INR、PT和APTT更高，碳酸氢盐和pH更低，肾病和透析使用更常见，且SOFA-2和传统SOFA均显著更高。SOFA-2与院内死亡率的关联（Association Between SOFA-2 and in-Hospital Mortality）方面，在中位随访7.73（1.18–18.16）天期间发生719例院内死亡；完全调整模型中，SOFA-2每增加1分的HR为1.12（95% CI 1.10–1.14，p<0.001），每增加1个SD的HR为1.54（95% CI 1.43–1.67，p<0.001）；传统SOFA相应HR为每分1.11（95% CI 1.08–1.14）和每SD 1.41（95% CI 1.31–1.52）。比例风险诊断提示两种评分均存在非比例风险；时变系数分析显示SOFA-2每分HR在7天为1.08（95% CI 1.05–1.11）、14天为1.07（95% CI 1.03–1.10）、28天为1.05（95% CI 1.01–1.09），交互p<0.001；传统SOFA相应为1.09（95% CI 1.05–1.13）、1.06（95% CI 1.02–1.10）和1.02（95% CI 0.95–1.09），交互p<0.05。探索性时间依赖AUC分析显示SOFA-2数值上高于传统SOFA，完全调整模型ΔAUC分别为0.017、0.014和0.034，但因未多重校正仅作描述性解释。RCS分析提示SOFA-2与院内死亡率呈线性关系（总体p<0.001，非线性p=0.732），数据衍生切点为13分；以存活出院为竞争事件，SOFA-2>13分者院内死亡累积发生率高于≤13分者（Gray检验p<0.001）。亚组分析显示关联在多数预设亚组中总体一致；完全病例分析、竞争风险分析、排除其他类型休克以及去除心血管子分后的敏感性分析均支持主要发现。外部一致性分析（External Consistency Analyses）方面，eICU-CRD队列纳入153例RSS患者，94例院内死亡、59例存活出院，院内死亡率为61.4%；死亡组乳酸更高、透析更常见、SOFA-2更高（p=0.03），传统SOFA组间无显著差异。经简约调整并采用医院层面聚类稳健标准误后，SOFA-2每分HR为1.12（95% CI 1.05–1.20，p=0.001），传统SOFA为1.09（95% CI 1.03–1.15，p=0.004）。福建医科大学附属第一医院本地队列纳入30例RSS患者，其中9例院内死亡；死亡组SOFA-2和传统SOFA数值更高，但差异无统计学意义（p>0.05）。
讨论部分总结：RSS并非单纯难治性低血压，而是以持续组织低灌注、高强度血管活性支持、代谢紊乱和进行性多器官功能障碍为特征的危重症表型，死亡更可能由多器官功能障碍累积负担驱动，而非单一生理变量异常。SOFA-2汇总主要器官系统功能障碍并纳入更贴近当代ICU实践的评分规则，因此观察到的关联可能反映器官功能障碍负担与随后死亡风险之间的关系。与传统SOFA相比，SOFA-2在Cox模型中关联相似，探索性时间依赖AUC仅显示较小数值差异，且两种评分绝对AUC均低于0.70，提示在该高度选择的RSS人群中个体化死亡判别能力有限；范围压缩效应、93.5%患者接受机械通气以及评分未直接捕捉难治性血管麻痹背后的血管病理生理，可能部分解释增量判别有限。由于比较未进行多重检验校正，不能据此认定SOFA-2判别优于传统SOFA。研究优势包括聚焦高死亡RSS表型、从Cox回归、剂量反应、风险分层、时间依赖判别、亚组和敏感性分析等多角度评估，以及eICU-CRD和本地队列提供外部一致性支持。局限包括回顾性观察设计可能存在未测或残余混杂；RSS定义中毛细血管再充盈时间、液体反应性和重症超声等要素在结构化数据库中记录不全，可能导致表型错分；12小时界标排除了界标前死亡或出院患者；院内死亡率可能受出院实践、治疗模式和卫生系统差异影响；队列在日历时期和病例构成上存在差异；外部队列尤其本地队列样本量小，限制精度与外推性，本地队列仅作描述性分析，外部分析仅支持评分—死亡关联的一致性而非比较性预测性能。研究结论翻译：在12小时界标时仍存活且住院的RSS患者中，较高的SOFA-2评分与随后院内死亡率独立相关。各项互补分析和外部队列结果总体一致。二次探索性分析显示SOFA-2与传统SOFA在判别能力上的差异仅适度且不一致。上述结果支持将SOFA-2主要视为更新版器官功能障碍测量工具，而非其较传统SOFA具有增量预测价值的证据。
