环境毒性元素与动脉粥样硬化性心血管疾病：DNA甲基化及非编码RNA介导的表观遗传机制

《Agronomy》：Environmental Toxic Elements and Atherosclerotic Disease: The Epigenetic Connection

毒性元素（TEs）是广泛存在的环境污染物，作为全身性毒物发挥作用，并被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率和死亡率的促成因素，即使在低暴露水平下也构成显著健康风险。越来越多证据表明，除直接遗传毒性效应外，TEs还通过表观遗传机制发挥致病作用；此类机制可在不改变原有DNA序列的情况下调控基因表达。与TE暴露相关的主要表观遗传修饰包括异常DNA甲基化（DNA methylation）和非编码RNA（ncRNAs）失调，尤其是微小RNA（miRNAs）。这些修饰可能扰乱动脉粥样硬化形成相关的关键血管细胞过程，包括内皮功能障碍、氧化应激反应、炎症信号传导和脂质代谢，从而促进动脉粥样硬化病变的发生和进展。本文献综述旨在批判性审查将TE暴露与动脉粥样硬化联系起来的证据，尤其关注表观遗传机制在介导该关联中的潜在作用。具体而言，本综述总结将TE暴露与ASCVD联系起来的流行病学证据，讨论TE诱导的表观遗传改变可能促进动脉粥样硬化性疾病发生和进展的机制，并批判性评价现有证据的优势与局限，以确定未来研究的优先方向。

1. 引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球首位死因，环境暴露在疾病易感性调节中起核心作用。除传统危险因素外，砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）和汞（Hg）等毒性元素（TEs）被视为心血管病理的非经典决定因素，暴露途径包括污染水、空气污染、膳食摄入和职业环境。流行病学研究显示TEs暴露与心血管发病和死亡增加相关，荟萃分析支持Pb、Cd、As及Hg与心血管疾病（CVD）风险相关，六价铬证据仍有限且不一致。机制上，TEs可经直接氧化和炎症损伤以及表观遗传调控等复杂分子通路发挥心血管毒性。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA（ncRNAs）调控，后者涉及微小RNA（miRNAs）、环状RNA（circRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）。本综述批判性整合TEs在ASCVD背景下的表观遗传效应证据，并讨论现有优势、局限和未来研究方向。

2. 文献检索策略
2026年7月通过PubMed检索TEs暴露、表观遗传改变与ASCVD关系的研究，检索词组合涵盖TEs、表观遗传机制以及动脉粥样硬化和心血管疾病；选择PubMed因其覆盖相关生物医学与流行病学文献，并报告完整检索式以便复现。未限制发表类型或研究设计，纳入英文且与综述范围相关文献，包括原始研究、实验研究、综述和荟萃分析；依据TE暴露、表观遗传机制与心血管或动脉粥样硬化结局的相关性选择研究，并筛查入选文献和综述参考文献以补充检索。

3. 毒性元素与心血管风险
重金属和类金属因环境普遍存在而经食物、饮水、吸入及较少经皮肤和职业接触进入人体；其广泛环境污染与工业化、农业实践、化石燃料燃烧和废物处置有关，且因抗降解、可转化、生物蓄积和食物链生物放大而构成公共卫生问题。金属和类金属的健康影响取决于浓度或内在毒性；As、Cd、Pb和Hg被列为优先危险物质，世界卫生组织（WHO）将其视为重大公共卫生意义化学品。人体生物监测（HBM）常用血液和尿液，尿液适合大规模无创评估，血液用于近期或职业暴露评估，尿Cd反映长期暴露和肾脏蓄积，尿As形态反映近期无机砷暴露和甲基化能力，头发和指甲用于较长或历史暴露但解释需谨慎。As暴露与CVD包括缺血性心脏病（IHD）和外周动脉疾病（PAD）相关，低至中等暴露证据仍不确定，尿无机As与颈动脉内中膜厚度（CIMT）和颈动脉粥样硬化程度相关，但与斑块无显著关联。Cd与IHD患病率和死亡率相关，尿Cd与IHD风险呈正相关。Pb在非职业社区水平与高血压、IHD、PAD及CVD死亡相关，血Pb与IHD风险和斑块程度相关。Hg暴露与非致死性IHD、CVD死亡和其他心脏病死亡相关但边缘显著，总Hg测量限制区分形态。总体关联强度因暴露水平、化学形态、生物标志物/基质和结局而异。

4. 毒性元素与动脉粥样硬化中的表观遗传机制
TEs可能通过氧化应激、内皮功能障碍、炎症和表观遗传改变促进CVD。表观遗传调控包括DNA甲基化、ncRNAs、组蛋白修饰和染色质组织/可及性变化，可调控炎症、氧化应激、脂质稳态、内皮功能、血管平滑肌细胞表型和免疫反应相关基因。TEs可经氧化应激、表观遗传酶活性改变、信号通路扰动和染色质结构变化干扰这些通路，导致血管细胞功能持续改变。基因–环境框架提示污染物可经表观遗传机制与遗传易感性交互；跨代表观遗传效应已有报道但人类CVD相关性不确定。表观遗传谱具有细胞和组织特异性，外周血改变未必反映血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、斑块巨噬细胞等组织改变，比较研究时需考虑。

4.1 DNA甲基化
DNA甲基化是TE暴露与ASCVD关联中研究最广泛的表观遗传机制。TE暴露可诱导全局和位点特异性DNA甲基化改变，影响脂质代谢、炎症、氧化应激和血管稳态相关基因；可同时出现全局低甲基化和特定位点高甲基化，后果取决于金属、暴露特征、组织和基因组背景。Strong Heart Study发现尿As相关差异甲基化位点（DMPs）可能介导As与ASCVD发病和死亡关联，部分注释至糖代谢基因，且多个DMPs在独立队列中显示相似关联；ApoE^?/?小鼠早期As暴露的肝脏差异甲基化区域（DMRs）与人类改变重叠。单细胞多组学研究显示慢性As暴露改变ApoE^?/?小鼠斑块巨噬细胞染色质可及性，部分区域与Strong Heart Study中As暴露者差异甲基化基因重叠，包括Col1a1、Tgfbr1和Nav2。Lin等发现尿Pb与全局DNA甲基化改变和CIMT增加相关，Cd与CIMT增加相关，Pb与CIMT关联在高甲基化者中更明显。Riffo-Campos等通过计算机模拟发现尿Cd和钨与股动脉和颈动脉IMT正相关，金属相关DMRs邻近基因与动脉粥样硬化相关DMRs基因大量重叠，富集于炎症、代谢和转运通路。细胞模型中，As增加活性氧（ROS）和DNA甲基转移酶1（DNMT1）转录/活性，导致ATP结合盒转运体A1（ABCA1）启动子高甲基化、ABCA1表达降低和胆固醇外流受损，同时耗竭S-腺苷甲硫氨酸（SAM）并诱导全局低甲基化；N-乙酰半胱氨酸或5-aza-2′-deoxycytidine可减轻，SAM补充无效。Cd和Zn可抑制大鼠肝核提取物DNMT1活性，Cd作用更强且受膳食甲基供应影响。发育期暴露研究提示暴露时机影响甲基化改变：孕期As暴露小鼠子代Hsp70转录区甲基化增加；围产期Pb暴露导致成年子代心脏广泛位点特异性甲基化改变并呈性别特异性。总体而言，DNA甲基化可能是TE暴露与血管损伤之间的表观遗传连接，但改变具有背景依赖性，其持久性和因果作用尚待确立。

4.2 非编码RNA（ncRNAs）
ncRNAs包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs，是心血管稳态和疾病的重要调控者。miRNAs日益被视为TE暴露血管效应的潜在介导者，金属诱导的miRNA失调影响胆固醇代谢、内皮功能、炎症和血管生成等动脉粥样硬化核心过程。Cd研究显示，在ApoE^?/?小鼠高脂饮食模型中，Cd加速动脉粥样硬化并改变系统及血管脂质代谢；miRNA-30d-5p和miRNA-504-3p为候选调控者，Cd上调miRNA-30d-5p（靶向neutral cholesteryl ester hydrolase 1）并下调miRNA-504-3p（靶向CD36），促进巨噬细胞脂质蓄积和泡沫细胞形成；缺血性卒中病例对照中循环miRNA-30d-5p与Cd暴露正相关并部分介导Cd-卒中关联。As可抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和成管，降低miRNA-425-5p，过表达该miRNA通过靶向CCM3逆转抗血管生成效应，并涉及Notch和VEGF/p38信号。Pb暴露人群循环miRNA-126和miRNA-155与血Pb相关，靶基因富集于炎症、血管生成、脂质代谢和动脉粥样硬化相关通路。TE混合物研究提示金属暴露可影响miRNA-21、miRNA-221等及炎症、凋亡、脂质代谢网络。总体证据表明TE暴露可扰动miRNA调控网络，但circRNAs和lncRNAs在TE暴露与ASCVD中的作用仍待深入研究。

5. 结论
5.1 主要发现总结
表观遗传失调可能是TE暴露与ASCVD之间的重要分子连接。DNA甲基化和miRNA失调是研究最充分的机制，人类、动物和细胞研究提示TE相关表观遗传改变影响炎症、氧化应激、内皮功能、血管生成、脂质代谢和巨噬细胞胆固醇处理。DNA甲基化效应依赖基因组位点、组织/细胞类型和暴露特征，miRNA失调影响相互关联的脂质稳态和血管功能通路。其他非编码RNA尤其是circRNAs和lncRNAs在TE暴露与ASCVD背景下仍研究不足。TE心血管效应需置于传统危险因素和其他环境/个体决定因素背景下考虑。

5.2 研究优势、局限与未来展望
现有证据优势包括人类流行病学研究提供TE暴露、表观遗传改变与心血管表型关联，动物和细胞研究提供分子机制互补证据，部分发现获独立人群队列验证。局限包括人类研究多为横断面，纵向研究较少，难以确定时序和因果；表观遗传改变可能是介导因素、适应性反应或疾病后果。研究间生物标志物、分析方法、生物基质和暴露/表观遗传表征方法异质性大，外周血表观遗传改变未必反映血管组织，血细胞组成影响DNA甲基化测量，循环ncRNA可来自多组织。混合/多重TE暴露证据有限，真实世界常为复杂混合物；TE相关表观遗传改变的潜伏期、持久性、可逆性和暴露时机依赖仍不清楚。未来需纵向研究整合重复TE暴露评估、表观遗传谱和心血管表型，关注生命早期暴露、多重暴露和细胞/组织特异性反应；重复采样区分短暂反应与持久改变；研究一碳代谢营养因素如叶酸、维生素B₁₂和SAM对TE表观遗传效应的修饰；采用多组学整合表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组；探索细胞外囊泡（EVs）介导miRNA转移；在独立人群验证候选表观遗传特征，并开展功能研究判断机制作用。