血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）神经系统受累的临床-影像学重叠模式：单中心55例回顾性研究

《Diagnostics》：Clinical and Imaging Patterns of Neurological Involvement in Intravascular Large B-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Study

　　

目的：血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B-cell lymphoma, IVLBCL）的神经系统受累具有异质性，促使研究人员通过整合临床与神经影像学（neuroimaging）框架来刻画其多样表现。方法：本单中心回顾性研究纳入2015年1月至2023年6月于北京协和医院病理学确诊的55例IVLBCL患者。依据可归因的临床和/或影像学发现，并在排除更可能的替代原因后，确定29例患者存在治疗前神经系统受累。模式主要按临床表现分型，并以可得影像学支持。结果：识别出6种可能重叠的临床放射学（clinicoradiologic）模式。卒中样模式（n=5）由急性局灶性缺损及相应梗死样或缺血性病变构成。脑病模式（n=11）包括认知下降、行为改变、意识受损和/或癫痫发作，伴或不伴梗死样病变或白质高信号（white matter hyperintensities）。3例患者在卒中样表现后出现脑病特征，其中1例合并脊髓病。肿块样模式（n=1）表现为头痛和呕吐，伴增强病变及周围水肿。脊髓病（n=3）以双下肢无力伴脊髓定位体征为特征，而神经根神经病（n=5）表现为双侧腰骶神经根受累，伴无力、感觉异常和反射减弱。2例脑病患者和1例脊髓病患者无相应MRI异常。无症状模式（n=8）由影像学异常但无神经系统症状或体征的患者构成。22例可评估治疗反应的患者中19例达到完全缓解（complete remission, CR）。结论：IVLBCL神经系统受累包括可重叠且不断演变的临床放射学表现，症状与影像学发现之间对应关系不一。该描述性框架可能有助于临床医生识别其多样表现，并在临床病程或影像学发现仍不能充分解释时考虑IVLBCL。

研究背景与问题：血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B-cell lymphoma, IVLBCL）是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞几乎仅在血管腔内生长，进展快且全身表现高度异质。神经系统受累时可模拟急性缺血性卒中、脑病以及炎症性或脱髓鞘性疾病；历史上，中枢神经系统受累病例的尸检诊断尤为常见，提示以神经表现为主的IVLBCL诊断困难。既往研究已描述脑MRI上重叠的梗死样、白质、脑膜、肿块样和脑桥模式，临床研究强调复发性或波动性局灶神经事件及快速进展的认知下降；也报道了IVLBCL相关长节段或圆锥为主脊髓病、马尾和神经根综合征。但临床综合征与影像异常常被分开描述，不同神经解剖部位之间的对应关系仍未完全明确。因此，研究人员整合临床和影像发现，刻画脑、脊髓和神经根受累的重叠模式，并提供有助于临床识别的描述性框架。

研究人员开展的研究与意义：该单中心回顾性研究纳入北京协和医院2015年1月至2023年6月病理确诊的55例IVLBCL患者，其中29例存在治疗前神经系统受累并构成神经队列。研究得出，IVLBCL神经系统受累可表现为卒中样、脑病、脊髓病、神经根神经病、肿块样和无症状六种可能重叠的临床放射学模式，且症状与影像学发现对应关系不一。其意义在于提供结构化描述框架，帮助临床医生识别多样表现，并在临床病程或影像学发现不能被初始诊断充分解释时考虑IVLBCL。

主要关键技术方法（不超过250字）：本研究为单中心回顾性研究，样本队列来源于北京协和医院2015年1月至2023年6月连续55例病理确诊IVLBCL患者。研究人员从电子病历回顾收集临床、实验室、影像、治疗和随访资料；在治疗前依据神经系统症状或体征和/或脑、垂体、脊髓、神经根MRI、CT或¹⁸F-FDG PET/CT异常评估神经受累，并通过实验室、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）、脑血管和电生理检查排除更可能的替代原因；由两名神经科医师独立审阅、共识判定。六种临床放射学模式主要按临床综合征和神经定位定义，影像和电生理提供支持。治疗以R-CHOP为基础，部分联合甲氨蝶呤和/或BTK抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi；如zanubrutinib）；按Lugano分类和Deauville五点评分评估疗效；采用SPSS进行描述统计。

研究结果：
3.1 队列特征（Cohort Characteristics）：通过回顾性队列资料总结，29例患者中位年龄57岁（IQR 52–64），男性18例（62.1%）；全部为Ann Arbor IV期，中位国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）为4。21例（72.4%）有神经症状或体征，局灶神经缺损5例（17.2%）；脑病表现包括认知受损或反应迟钝10例（34.5%）、癫痫6例（20.7%）、意识受损7例（24.1%）；头痛呕吐伴颅内肿块样病变1例（3.4%）；膀胱和/或肠道功能障碍12例（41.4%）、双下肢无力9例（31.0%）、感觉平面3例（10.3%）；8例（27.6%）无神经症状或体征。全身表现以血细胞减少（79.3%）、发热（72.4%）和肝脾大（41.4%）为主。实验室方面，中位血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）为896 U/L，25例检测中位血清白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）为323 pg/mL；全部患者接受腰椎穿刺，CSF白细胞中位2×10⁶/L（IQR 0–4），蛋白轻度升高（中位0.72 g/L，IQR 0.39–1.17），CSF细胞学未见恶性细胞；22例检测CSF IL-10中位6 pg/mL（IQR 5–25）。皮肤活检阳性17例（58.6%），骨髓活检阳性3例（10.3%），仅3例（10.3%）经脑活检诊断IVLBCL。

3.2 影像学发现（Radiological Findings）：通过可审阅的神经影像总结，29例均接受至少一种神经影像评估。脑MRI可审阅23例，其中15例有颅内病变，多发病灶13例（56.5%）多于单发病灶2例（8.7%）；皮层下白质最常受累（12/23，52.2%），其次为脑干（7/23，30.4%）。梗死样或缺血性病变9例（39.1%），其中多灶梗死样7例（30.4%），典型表现为弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）上跨多个血管区域的扩散受限；无明确急性梗死的缺血改变2例（8.7%）。白质高信号10例（43.5%），T2加权和液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）成像可见脑桥和皮层下白质异常。出血性病变3例（13.0%），表现为多灶磁敏感低信号，符合含铁血黄素沉积。多发增强肿块样病变伴周围水肿少见，仅1例（4.3%）。脊髓T2高信号2例，累及颈髓和胸髓；腰骶神经根增厚4例，其中2例伴强化。22例有¹⁸F-FDG PET/CT，神经结构或垂体高代谢11例（50.0%），包括脑或脑膜4例（18.2%）、神经根1例（4.5%）、垂体7例（31.8%），部位可重叠。16例同时有脑MRI和PET/CT者中，高代谢对应T2高信号2例（12.5%）、增强肿块样病变1例（6.3%），低代谢对应缺血性病变1例（6.3%）；6例（37.5%）脑MRI病变无相应异常FDG摄取；4例（25.0%）既无脑MRI病变也无神经结构或垂体异常FDG摄取；2例（12.5%）无脑MRI病变但分别显示神经根或垂体高代谢。无可评估脑MRI者中3例PET/CT显示垂体高代谢而无脑其他异常，其中1例有癫痫和意识改变，另2例无症状；3例有垂体相关内分泌异常者均显示垂体高代谢。

3.3 神经系统受累的临床放射学模式（Clinicoradiologic Patterns of Nervous System Involvement）：通过按临床表现分型并以影像和电生理支持，识别出六种可能重叠模式：卒中样5例、脑病11例、脊髓病3例、神经根神经病5例、肿块样1例、无症状8例。卒中样患者均有解剖对应的梗死样或缺血性病变；部分出现复发性局灶神经发作并接受推测脑血管病的二级预防，随后再次出现神经事件和全身表现；1例以全身表现为主，病程中短暂偏瘫和失语6 h内自行缓解，脑MRI示多灶缺血改变，考虑短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）。脑病患者中2例无脑MRI病变，1例无可评估脑MRI且无脑实质FDG异常但垂体高代谢；3例同时有卒中样和脑病特征，均先出现局灶症状，后出现认知下降、行为改变或反应下降，其中1例在脑病后再次出现急性单侧无力和麻木；相反，4例MRI有梗死样或缺血性病变但仅表现为脑病、无急性局灶神经综合征，归为脑病模式。脊髓病3例，其中2例有脊髓MRI病变、1例同时有显著卒中样和脑病模式；另1例临床定位于脊髓但脊髓MRI阴性。另有2例脑病伴疑似脊髓病，下肢触痛、进行性无力和排尿困难先于认知下降和定向障碍，均未行脊髓MRI；1例脑MRI有明确脑病变，另1例脑MRI和FDG-PET/CT无相关异常，脊髓受累仍为临床疑似。神经根神经病5例，主要表现为双下肢无力、感觉障碍和腱反射减低，符合双侧腰骶神经根受累；MRI示腰骶神经根增厚4例、强化2例；肌电图（electromyography, EMG）示神经源性改变2例；1例无脑及腰骶神经根MRI，靠临床和电生理支持。肿块样模式1例，表现为头痛和呕吐，影像初疑脑转移，后经腹壁皮肤活检诊断IVLBCL。无症状模式8例，其中4例脑MRI有白质高信号（2例单发、2例多发），另4例PET/CT示垂体高代谢（脑MRI 2例阴性、2例不可审阅），其中2例有垂体相关内分泌异常。该部分结论为症状与影像可变对应，模式可共存并随时间演变。

3.4 治疗与结局（Treatment and Outcomes）：通过治疗反应和随访评估，24例在病理确诊后接受利妥昔单抗为基础化疗，其中16例接受R-CHOP联合BTKi（如zanubrutinib）。22例可评估患者中19例达完全缓解（complete remission, CR）、2例部分缓解（partial remission, PR）、1例疾病稳定（stable disease, SD），总体缓解率（overall response rate, ORR）95.5%。中位随访30个月（IQR 9–40），4例死亡，其中3例未接受化疗。尽管血液学反应良好，相当部分神经受累患者仍残留神经后遗症。

讨论部分总结：讨论指出，该中国单中心研究中29/55例（52.7%）存在神经系统受累，累及脑、垂体、脊髓和周围神经；六种模式可共存、序贯出现，临床与影像对应和差异并存。该框架有助于识别广泛神经受累并在初始诊断不能充分解释临床病程或影像时考虑IVLBCL。多灶梗死样病变是脑受累的重要表现；局灶神经事件后出现认知下降、行为改变或反应下降，与Berthet et al.及近期复发性卒中先于IVLBCL诊断的报道一致；进行性脑功能障碍可能反映持续微血管受累相关累积缺血和白质损伤，病理研究显示血管内肿瘤细胞伴血管闭塞、梗死、坏死、充血和脱髓鞘。多血管区域多发脑梗死和原发性中枢神经系统（central nervous system, CNS）血管炎也可表现局灶缺损和脑病，MRI可与IVLBCL重叠；无发热或肝脾大时易按缺血性卒中或血管炎治疗而延迟诊断，LDH升高、血细胞减少或不明原因炎症异常可提供线索。皮肤活检在29例中诊断17例，强调可及颅外组织的诊断价值；无可见皮肤病变但仍怀疑时，随机皮肤活检较微创，但阴性不排除IVLBCL。肿块样病例初疑脑转移，经腹壁皮肤活检确诊；怀疑IVLBCL时，可及颅外组织尤其皮肤应优先考虑，颅外检查 inconclusive 或颅内诊断不确定时仍需脑组织取样。脑病2例脑MRI正常、1例临床定位脊髓病无脊髓异常，类似Watanabe et al.和Uawithya et al.报道；常规影像阈值下微血管受累可能解释但未在MRI阴性病例确立，影像可能不完全反映神经功能障碍，进一步评估应按临床定位，怀疑周围受累时行电生理检查，神经表现不明时评估全身原因。周围受累表现为双侧腰骶神经根神经病伴下肢无力，未观察不对称多发性单神经病；神经根增厚和强化也见于炎症性多神经根神经病，无神经根组织病理不能确定微血管闭塞缺血、直接淋巴瘤浸润或相关炎症。无症状8例中4例脑MRI异常（2例单发），有限病变负荷可能部分解释无神经表现；4例垂体高代谢中2例有垂体相关内分泌异常，既往报道IVLBCL相关垂体受累可无垂体增大或MRI可辨病变，内分泌障碍可无鞍区占位相关明显神经表现；垂体异常归因仍为推测，需纵向MRI和PET/CT及后续神经事件澄清。局限包括单中心回顾性小样本、部分外院影像不可获取、脊髓和神经根MRI选择性而非常规进行，限制频率和敏感性估计并可能引入偏倚；诊断主要依赖颅外组织尤其皮肤活检，CNS组织取样有限，无法系统验证影像-病理关系；模式为回顾性描述分类而非验证诊断分类，无神经模仿对照组、外部验证和正式评分者间一致性评估，限制诊断性能和可重复性结论；治疗结果可评估患者少，无法进行亚组分析。

研究结论部分翻译：总之，IVLBCL的神经系统受累包括多样的临床和影像学表现，这些表现可以共存、随时间演变，或在临床检查和MRI上无相应异常。本文描述的六种临床放射学模式为识别这些表现提供了一种结构化方法，并在初步诊断不能充分解释临床病程或影像学发现时考虑IVLBCL。评估应整合神经定位与全身发现，包括无明显神经症状的患者。未来研究应检查这些模式下的神经恢复，以更好表征该疾病及其治疗的功能后果。