生物正交化学偶联物：ADCs及相关应用

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Bioorthogonal chemistry conjugates: ADCs and beyond

　　

摘要

生物正交点击化学在开发先进的杂化结合物方面发挥了变革性作用。这些分子结构是通过适当的连接子将靶向成分与功能性部分化学连接而形成的。治疗性结合物的设计目的是将生物活性剂输送到特定目标，以治疗、预防或改变疾病过程。通过将载荷引导到预定义的作用位点，这些结合物可以提高疗效，同时减少脱靶效应和全身毒性。其中，抗体-药物结合物是最具临床成功的化合物。各种化学策略，例如硫醇-马来酰亚胺加成和位点选择性糖链工程，被用于高精度地将有毒载荷连接到抗体上，并降低样品的异质性。除了传递强效的治疗载荷外，点击化学方法还扩展到了用于诊断的放射免疫结合物、用于基因沉默的寡核苷酸结合物，以及能够同时针对多个疾病途径的双特异性抗体的创造。这些模块化方法通常利用连接和化学结合的组合来保持原始蛋白质的结构完整性和免疫功能。这些技术现在被应用于调节活细胞系统，包括细胞表面工程，其中利用代谢机制在活细胞上安装化学把手，以实现体内“点击释放”药物激活。最终，当前和新兴的分子“点击”技术强调向均质化、位点特异性方法的转变，从而扩展了多种生物结合物的功能，提高了其稳定性、疗效和临床潜力，增强了现代医学的精准性。

章节摘录

概述

位点选择性生物结合物的发展代表了精准医学的一个关键转变，从异质混合物向定义明确、均质的治疗和诊断剂迈进。这一演变的核心是生物正交点击化学，这是一系列高效、无需催化剂的反应，可以在不破坏其天然结构或功能的情况下，将载荷精确地安装在生物支架上。

虽然传统的方法用于创建

蛋白质-药物结合物

生物正交化学最具有临床相关性的例子之一是蛋白质-药物结合物的开发，特别是ADC（抗体-药物偶联物）。尽管它们的用途多种多样，但所有获得批准的ADC以及目前正在临床试验中研究的大多数ADC（clinicaltrials.gov，访问于2026年6月），都是用于癌症治疗的。ADC的蛋白质成分——抗体，因其高抗原特异性而受到青睐，这使得它可以传递细胞毒性药物。

“therapeutics”和“diagnostics”的结合产生了“theranostics”这一术语，表示一种双功能的精准医学干预。通常，这些混合生物分子使用放射性分子，既能通过成像定位疾病，又能将这些药物输送到相同的位置进行治疗。当前的临床剂型包括一个靶向分子（如肽或抗体）与不同的放射性同位素配对，一个用于成像，另一个用于治疗。值得注意的例子包括

肽-药物结合物（PDCs）在靶向性和方法上与ADC类似，但体积更小，通常具有更好的组织穿透性。这类化合物包括细胞穿透肽（CPPs）或受体靶向肽，生物正交点击反应允许快速多样化载荷[46]。

Wang等人报告了使用优化条件（Ag?O氧化剂、DCM，产率为83%，无消旋）进行Rh(III)催化的色氨酸C(7)-H马来酰亚胺化反应，具有广泛的

抗体-寡核苷酸结合物（AOCs）将抗体的靶向特异性与核酸的可编程、序列可寻址特性相结合，核酸具有寡核苷酸的特性，如DNA或肽核酸（PNAs）。尽管目前没有获得临床批准的AOCs，但一种治疗方法Delpacibart Etedesiran（AOC 1001）最近获得了FDA的突破性疗法认定[49]。这些第一代AOCs主要使用直接结合

双特异性抗体和其他蛋白质-蛋白质结合物正迅速成为治疗癌症和其他疾病的最常见的蛋白质工程例子之一。双特异性抗体格式可以有多种形式；然而，大多数构建目前依赖于对每个抗体或蛋白质成分进行基因工程，并在细胞培养中表达这些抗体。特别是双特异性抗体的表达，高度依赖于正确的链配对以获得最终产品。

生物正交细胞工程从基础化学延伸到复杂的治疗和分析应用。所有这些都是基于同一个核心原则：通过利用代谢机制在活细胞表面化学重编程，安装非生物反应性把手，然后通过生物正交反应进行操作，而不会干扰细胞原有的生物学特性。第一个广泛报道的生物正交细胞表面工程的例子是

尽管生物正交化学取得了进展，但许多方法仍然复杂且难以规模化[5]，[70]。这些杂化分子的监管路径不如传统治疗剂的路径清晰。因此，需要建立标准化的表征指标，并与监管期望保持一致，以支持更广泛的临床应用。

许多现代结合物包含了非天然的化学功能、工程化蛋白质、修饰的糖链或合成连接子

在准备这项工作时，作者使用了Claude AI来辅助进行精确的互联网搜索。作者根据需要审查和编辑了输出，并对发表文章的内容负全责。

资助

这项工作得到了美国国立卫生研究院 [资助编号 R01 EB038025]的支持。

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