《Advances in Redox Research》：Physiological and pathological roles of inflammasomes in wound healing
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摘要专业翻译
炎症小体（inflammasome）调控创面炎症与愈合所涉及的关键细胞因子。NLRP3、AIM2与NLRC4在组织修复和免疫应答中发挥各自不同的作用。糖尿病慢性创面表现出炎症小体活性失调及愈合延迟。CRK衔接蛋白（CRK adaptor prot
摘要专业翻译
炎症小体（inflammasome）调控创面炎症与愈合所涉及的关键细胞因子。NLRP3、AIM2与NLRC4在组织修复和免疫应答中发挥各自不同的作用。糖尿病慢性创面表现出炎症小体活性失调及愈合延迟。CRK衔接蛋白（CRK adaptor protein）可调控炎症小体组装及细胞因子释放。靶向炎症小体或CRK可能为慢性创面管理提供新的治疗策略。
论文解读
一、研究背景与研究意义
创面愈合是一个涉及止血、炎症、增殖和重塑四个阶段的多步骤系统性过程。慢性创面持续构成复杂的临床挑战，可导致患者发病甚至死亡。炎症小体作为胞质内多蛋白复合物，通过激活caspase-1介导IL-1β和IL-18的成熟分泌，在组织修复与纤维化中发挥关键调控作用。目前已鉴定出NLRP1、NLRP3、NLRC4、Pyrin和AIM2五种常见炎症小体，其中NLRP3在2型糖尿病及糖尿病创面等疾病中的作用已被广泛研究。
既往综述虽已涉及炎症小体生物学在糖尿病并发症和创面愈合中的作用，但代谢性炎症小体失调与病原体介导的Crk依赖性抗微生物信号操纵之间的交叉整合研究相对不足。本研究提出将炎症小体失调作为连接高血糖驱动的代谢与氧化还原应激、以及铜绿假单胞菌感染期间抗菌防御受损的汇聚性机制节点。特别是铜绿假单胞菌ExoT效应蛋白对CrkII/Abl信号的破坏可减弱NLRC4依赖性宿主应答，而糖尿病状态通过氧化应激、线粒体功能障碍和自噬受损促进持续性炎症小体激活。该综述旨在整合代谢、微生物和信号转导维度及其治疗意义，为理解情境依赖性炎症小体失调如何促成慢性不愈合创面提供框架。
二、主要技术方法概述
作者采用叙述性综述方法，通过PubMed、Scopus和Google Scholar进行结构化但非系统性的文献检索，主要纳入2010至2025年间发表的研究，并补充必要的早期奠基性文献。检索词组合涵盖“inflammasome”“NLRP3”“NLRC4”“AIM2”“pyroptosis”“gasdermin D”“wound healing”“chronic wound”“diabetic wound”“diabetic foot ulcer”“P. aeruginosa”“biofilm”“Crk”“Crk/Abl”“oxidative stress”“reactive oxygen species”“redox signaling”和“autophagy”等。纳入同行评审的原创研究、机制研究、临床与转化研究及相关综述，排除会议摘要、非同行评审预印本和非英文文献。优先纳入人类和创面特异性证据，动物、离体和体外研究在提供相关机制洞见时亦被纳入。
三、研究结果
3.1 炎症小体概述
炎症小体是由胞质模式识别受体启动形成的多聚化信号复合物，在先天免疫中发挥核心作用。经典炎症小体组装过程中，活化的NLR和ALR招募ASC衔接蛋白，促进caspase-1激活，进而切割pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，并切割gasdermin D（GSDMD）诱导焦亡。非经典通路则由人caspase-4/5或鼠caspase-11直接感应胞质脂多糖（LPS）启动，主要切割GSDMD。NLRP3的经典激活涉及启动和激活两步过程，AIM2识别胞质双链DNA，NLRC4则通过NAIP蛋白介导对细菌鞭毛蛋白和III型分泌系统组分的识别。内源性检查点如POP1和CARD-only蛋白可竞争性抑制炎症小体组装，自噬可选择性降解炎症小体组分。
3.2 炎症小体在正常急性创面愈合中的调控
在止血期，血小板虽无DNA无法转录NLRP3，但可表达NLRP3蛋白，其释放的生长因子和细胞因子可激活邻近细胞的NLRP3。NLRP3敲除小鼠出血量增加4倍，创面血小板聚集减少。炎症期，损伤相关分子模式（DAMPs）促进炎症小体激活，NLRP3缺失可导致血管新生、再上皮化和肉芽组织形成延迟。增殖期，角质形成细胞表达功能性炎症小体，成纤维细胞的适度炎症小体信号有助于基质重塑和创面收缩，而持续激活则促进纤维化。重塑期，正常生理条件下炎症小体活性下降，持续或失调的激活则导致组织纤维化。
3.3 调控创面愈合中炎症小体激活的信号通路
NF-κB通路通过TLR识别微生物入侵驱动NLRP3和pro-IL-1β的转录上调，并可直接上调caspase-1表达和IL-1α分泌，形成正反馈环路。MAPK信号与NF-κB并行运作，MEK/ERK轴及其下游效应子AP-1对pro-IL-1β、NLRP3和pro-caspase-1的mRNA水平上调至关重要。Crk信号方面，铜绿假单胞菌感染通过CrkII/Abl→PKCδ磷酸化级联激活NLRC4炎症小体，而ExoT靶向CrkII破坏其与Abl的相互作用，阻断后续磷酸化级联。自噬通过清除应激损伤的线粒体抑制NLRP3激活，Atg16L1缺陷巨噬细胞在LPS刺激后产生过量IL-1β和IL-18。氧化还原信号方面，高血糖诱导的线粒体功能障碍增加mtROS释放，介导TXNIP从硫氧还蛋白解离后直接结合NLRP3；NADPH氧化酶和DUOX是主要的非线粒体ROS来源；Nrf2抗氧化防御在糖尿病患者皮肤中功能缺陷。
3.4 炎症小体失调对创面愈合的影响
炎症小体功能失调导致促炎细胞因子过度释放，造成细胞浸润和组织肉芽形成延迟，损害胶原组织和血管新生。糖尿病创面中高糖浓度上调NLRP3–caspase-1–IL-1β通路，持续产生IL-1β形成正反馈，诱导巨噬细胞向M1表型极化并阻断促愈合的M2表型。高糖条件抑制巨噬细胞自噬，导致线粒体功能障碍和过量ROS产生，激活NLRP3炎症小体。金黄色葡萄球菌通过AIM2/caspase-1/GSDMD通路在糖尿病足溃疡中诱导焦亡。晚期糖基化终末产物（AGEs）通过ROS生成触发NLRP3持续过度激活，延迟角膜创面愈合和神经再生。系统性硬化症成纤维细胞过度表达40个炎症小体相关基因，NLRP3敲除小鼠在博来霉素诱导下不出现真皮纤维化。
3.5 铜绿假单胞菌与慢性创面感染
铜绿假单胞菌存在于约59%的感染慢性创面中，其III型分泌系统（T3SS）注入ExoS、ExoT、ExoU和ExoY等效应蛋白。ExoT是唯一在所有临床分离株中一致表达的T3SS效应子，通过靶向CrkII阻断Abl/PKCδ依赖性NLRC4磷酸化，抑制宿主炎症应答。ExoS通过ADP-核糖基转移酶活性负调控IL-1β成熟和NLRC4，但在中性粒细胞中将IL-1β分泌重定向至NLRP3。ExoU可瞬时抑制caspase-1激活并以caspase-1非依赖方式杀死巨噬细胞。ExoY通过腺苷酸环化酶活性延迟NF-κB和caspase-1激活。此外，ExlA孔形成毒素通过钾外流激活NLRP3，外毒素A（ToxA）通过抑制蛋白合成被NLRP1感应，RhsT毒素以炎症小体依赖方式诱导细胞死亡，外膜囊泡（OMVs）通过非经典caspase-11/5通路激活炎症小体，绿脓菌素通过产生胞内ROS/RNS抑制ASC斑点形成和caspase-1加工，LasB弹性蛋白酶则以炎症小体非依赖方式直接切割pro-IL-1β。
四、讨论与结论
该综述提出将炎症小体失调作为连接糖尿病创面中高血糖驱动的代谢与氧化还原应激、以及铜绿假单胞菌感染期间抗菌防御受损的汇聚性机制节点。铜绿假单胞菌ExoT介导的CrkII/Abl信号破坏可减弱NLRC4依赖性宿主应答，而糖尿病状态通过氧化应激、线粒体功能障碍和自噬受损促进持续性炎症小体激活。靶向炎症小体通路（如NLRP3抑制剂MCC950、抗IL-1β抗体canakinumab）或Crk信号可能为慢性创面管理提供新的治疗策略。该综述强调，炎症小体在创面愈合中的功能具有高度情境依赖性：适度激活支持修复，持续失调则导致慢性炎症和纤维化，未来研究需进一步阐明组织修复与纤维化之间炎症小体的情境依赖性功能，特别是在慢性创面中失控的IL-1β抑制愈合的机制。
